Estudio de rango de dosis de IL-1ra para pacientes con TBI de moderada a grave (IL1ra)

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La hipótesis es que una dosis creciente del antagonista del receptor de la interleucina-1 humana recombinante del fármaco antiinflamatorio (IL-1ra, Kineret) modulará el estado inflamatorio del cerebro lesionado traumáticamente, lo que atenuará los procesos lesivos que se producen después de la TBI.

Diseño del estudio

Si bien se han utilizado diferentes dosis de Anakinra en los ensayos, no se sabe qué constituye una concentración optimizada del fármaco. Para abordar esta limitación, el estudio actual será un estudio de dosis-respuesta de forma clínica aleatorizada doble ciego, utilizando placebo (n=20), 1,5 g ("dosis intermedia") o (n=20) y 3,0 g (" dosis alta") (n=20) de Anakinra proporcionada las primeras 48 horas (medicamento/placebo administrado inicialmente como un bolo de infusión de 500 mg y luego como una infusión de 1 g o 2,5 g durante 48 horas). Así, se incluirán un total de n=60 pacientes. Los análisis del tamaño de la muestra han indicado que el número de pacientes es suficiente para detectar diferencias en la respuesta inflamatoria medida con mediciones de citoquinas usando microdiálisis cerebral.

Como marcadores sustitutos del resultado para estos pacientes, se cuantificarán varios biomarcadores proteicos de lesión cerebral y proteínas de las respuestas inmunitarias innatas mediante técnicas denominadas ELISA y tecnología de ensayo multiplex. Los investigadores también desean utilizar técnicas radiológicas, como la resonancia magnética para estudiar los daños en los tractos de materia blanca del cerebro y la tomografía por emisión de positrones para evaluar el grado de activación microglial. Todos estos métodos se utilizarán para evaluar el beneficio potencial del tratamiento frente al placebo.

Mediante este tipo de diseño de estudio, minimizará el sesgo y los factores de confusión que pueden influir en el estudio.

Reclutamiento de pacientes

El equipo de investigación identificará a los pacientes con un diagnóstico clínico de TCE grave y moderado en la reunión diaria de la unidad departamental de cuidados neurocríticos. Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión serán abordados para obtener su consentimiento/asentimiento si están conscientes o si un familiar cercano está presente. De lo contrario, se asumirá el consentimiento ya que sabemos que Anakinra es seguro y es probable que haya una ventana terapéutica estrecha. Con la carga actual de pacientes en Addenbrooke's Hospital, Cambridge, los investigadores consideran posible reclutar un paciente por semana, por lo que estiman que la fase de reclutamiento tardará aproximadamente dos años en completarse.

Muestreo

Todo el muestreo se realizará durante la fase aguda cuando el paciente esté inconsciente en la unidad de cuidados neurocríticos. Las sondas de microdiálisis se muestrean cada hora. Para evaluar la actividad inflamatoria en el cerebro, se realizará una tomografía por emisión de positrones dentro de la primera semana y después de 2-3 semanas. La resonancia magnética se realizará las primeras 2-3 semanas y luego después de 6 meses. Para medir la respuesta inmunitaria adaptativa del paciente a las proteínas específicas del cerebro, se realizarán ensayos de autoinmunización especializados en la sangre del paciente en el día 1-3 después de la lesión, así como después de 2-3 semanas.

Durante la fase de cuidados intensivos, se tomarán muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo dos veces al día (aproximadamente 3 ml por tiempo de muestreo por compartimento, volúmenes que no consideramos perjudiciales para el paciente) y se recolectarán junto con muestras horarias de líquido microdializado los primeros 7 días. desde la admisión. También se tomarán muestras de sangre en una clínica ambulatoria de seguimiento a los 6 y 12 meses después de la lesión. Las muestras de pacientes se anonimizarán y almacenarán a -80°C en la División de Neurocirugía, Departamento de Neurociencias Clínicas, Universidad de Cambridge antes del análisis.

No será posible medir las citocinas, el fármaco y los biomarcadores de todas las muestras de microdiálisis debido a limitaciones de volumen. Además, creemos que una resolución temporal de 6 horas es probablemente adecuada para la concentración cerebral del fármaco, mientras que 12 horas son suficientes en suero. APP y tau también se medirán cada 6 horas. El único parámetro que se analizará cada hora en microdiálisis es el de citocinas y quimiocinas a través de un panel luminex.

Seguimiento Clínico

Los pacientes serán seguidos en una visita a la clínica a los 6 y 12 meses después del trauma mediante una encuesta utilizando medidas de resultado estandarizadas en pacientes neuroquirúrgicos, incluido el estándar de oro extendido Glasgow Outcome Score y Short Form 36.