Studie dávkového rozmezí IL-1ra pro středně těžké až těžké pacienty s TBI (IL1ra)

Cíl

Hypotézou je, že zvyšující se dávka rekombinantního lidského antagonisty receptoru interleukinu-1 protizánětlivého léčiva (IL-1ra, Kineret) bude modulovat zánětlivý stav traumaticky poraněného mozku, což utlumí škodlivé procesy, ke kterým dochází po TBI.

Studovat design

Zatímco ve studiích byly použity různé dávky Anakinry, není známo, co představuje optimalizovanou koncentraci léku. Aby se toto omezení vyřešilo, současná studie bude studií závislosti odpovědi na dávce dvojitě zaslepeným randomizovaným klinickým způsobem s použitím placeba (n=20), 1,5 g ("střední dávka") nebo (n=20) a 3,0 g (" vysoká dávka")(n=20) Anakinry poskytla prvních 48 hodin (lék/placebo podávané zpočátku jako 500 mg infuzní bolus a později jako 1g nebo 2,5g infuze po dobu 48 hodin). Celkem tedy bude zahrnuto n=60 pacientů. Analýzy velikosti vzorku ukázaly, že počet pacientů je dostatečný k detekci rozdílů v zánětlivé odpovědi měřené měřením cytokinů pomocí mozkové mikrodialýzy.

Jako zástupné markery výsledku pro tyto pacienty bude kvantifikováno několik proteinových biomarkerů poškození mozku a proteiny vrozených imunitních odpovědí pomocí technik nazývaných ELISA a technologie multiplexních testů. Vyšetřovatelé také chtějí použít radiologické techniky, jako je zobrazování magnetickou rezonancí ke studiu poškození v oblasti bílé hmoty v mozku a pozitronovou emisní tomografii k posouzení stupně mikrogliální aktivace. Všechny tyto metody budou použity k posouzení potenciálního přínosu léčby oproti placebu.

Tento typ designu studie minimalizuje zkreslení a zmatky, které mohou studii ovlivnit.

Nábor pacientů

Pacienti s klinickou diagnózou těžké a středně těžké TBI budou identifikováni výzkumným týmem na denním setkání oddělení neurokritické péče. Pacienti splňující kritéria pro zařazení budou osloveni se žádostí o souhlas/souhlas, pokud jsou při vědomí nebo jsou-li přítomni nejbližší příbuzní. Pokud ne, bude se předpokládat souhlas, protože víme, že Anakinra je bezpečná a pravděpodobně bude existovat úzké terapeutické okno. Při současném vytížení pacientů v Addenbrooke's Hospital v Cambridge se vyšetřovatelé domnívají, že je možné přijmout jednoho pacienta týdně, a proto odhadují, že dokončení fáze náboru bude trvat přibližně dva roky.

Vzorkování

Všechny odběry budou prováděny během akutní fáze, kdy je pacient v bezvědomí na jednotce neurokritické péče. Mikrodialyzační sondy se odebírají každou hodinu. K posouzení zánětlivé aktivity v mozku se během prvního týdne a po 2-3 týdnech provede pozitronová emisní tomografie. Magnetická rezonance bude provedena první 2-3 týdny a poté po 6 měsících. K měření adaptivní imunitní odpovědi pacienta na mozkové specifické proteiny budou provedeny specializované autoimunizační testy na krvi pacienta v den 1-3 po poranění a také po 2-3 týdnech.

Během fáze intenzivní péče budou vzorky krve a mozkomíšního moku odebírány dvakrát denně (přibližně 3 ml za dobu odběru na kompartment, objemy, které nepovažujeme za škodlivé pro pacienta) a budou odebírány společně s hodinovými vzorky tekutiny z mikrodialyzátu prvních 7 dní od přijetí. Krev bude také odebrána na ambulantní klinice sledování 6 a 12 měsíců po úrazu. Vzorky pacientů budou před analýzou anonymizovány a uloženy při teplotě -80°C v Divize neurochirurgie, Oddělení klinických neurověd, University of Cambridge.

Vzhledem k objemovým omezením nebude možné měřit cytokiny, léčivo a biomarkery ze všech vzorků z mikrodialýzy. Navíc se domníváme, že časové rozlišení 6 hodin je pravděpodobně adekvátní pro koncentraci léku v mozku, zatímco 12 hodin je dostačujících v séru. APP a tau budou také měřeny každých 6 hodin. Jediný parametr, který bude každou hodinu analyzován při mikrodialýze, jsou cytokiny a chemokiny prostřednictvím panelu luminex.

Klinické sledování

Pacienti budou sledováni na klinické návštěvě 6 a 12 měsíců po traumatu pomocí dotazníkového šetření s použitím standardizovaných ukazatelů výsledků u neurochirurgických pacientů, včetně zlatého standardu rozšířeného Glasgow Outcome Score a krátkého formuláře 36.