IL-1ra Doseområdestudie for moderat til alvorlig TBI-pasienter (IL1ra)

Mål

Hypotesen er at en økende dose av det antiinflammatoriske legemidlet rekombinant human Interleukin-1 reseptorantagonist (IL-1ra, Kineret) vil modulere den inflammatoriske tilstanden til den traumatisk skadede hjernen, noe som vil dempe de skadelige prosessene som oppstår etter TBI.

Studere design

Mens forskjellige doser av Anakinra har blitt brukt i forsøk, er det ingen kunnskap om hva som utgjør en optimalisert konsentrasjon av stoffet. For å adressere denne begrensningen, vil den nåværende studien være en dose-respons-studie på en dobbeltblind randomisert klinisk måte, ved bruk av placebo (n=20), 1,5 g («mellomdose») eller (n=20) og 3,0 g (« høy dose")(n=20) av Anakinra ga de første 48 timene (medikament/placebo administrert først som 500 mg infusjonsbolus og senere som en 1g eller 2,5g infusjon i 48 timer). Dermed vil totalt n=60 pasienter inkluderes. Prøvestørrelsesanalyser har indikert at antall pasienter er tilstrekkelig til å oppdage forskjeller i den inflammatoriske responsen målt med cytokinmålinger ved bruk av cerebral mikrodialyse.

Som surrogatmarkører for utfall for disse pasientene, vil flere proteinbiomarkører for hjerneskade og proteiner fra de medfødte immunresponsene kvantifiseres ved hjelp av teknikker kalt ELISA og multipleks analyseteknologi. Etterforskerne ønsker også å bruke radiologiske teknikker, som magnetisk resonansavbildning for å studere skader i hvite substanser i hjernen og positronemisjonstomografi for å vurdere graden av mikroglial aktivering. Alle disse metodene vil bli brukt til å vurdere den potensielle fordelen av behandlingen kontra placebo.

Ved denne typen studiedesign vil det minimere skjevheter og forstyrrelser som kan påvirke studien.

Pasientrekruttering

Pasienter med en klinisk diagnose alvorlig og moderat TBI vil bli identifisert av forskerteamet på det daglige avdelingsmøtet for nevro-kritisk enhet. Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli kontaktet for samtykke/samtykke dersom bevissthet eller pårørende er tilstede. Hvis ikke, vil samtykke bli antatt ettersom vi vet at Anakinra er trygt og det er sannsynlig at det er et smalt terapeutisk vindu. Med dagens pasientmengde ved Addenbrooke's Hospital, Cambridge, anser etterforskerne det som mulig å rekruttere én pasient per uke, og anslår dermed at rekrutteringsfasen vil ta omtrent to år å fullføre.

Prøvetaking

All prøvetaking vil foregå i den akutte fasen når pasienten er bevisstløs på nevro-kritisk enhet. Mikrodialyseprober tas hver time. For å vurdere inflammatorisk aktivitet i hjernen vil positronemisjonstomografi bli utført i løpet av den første uken og etter 2-3 uker. Magnetisk resonansavbildning vil bli utført de første 2-3 ukene og deretter etter 6 måneder. For å måle pasientens adaptive immunrespons på hjernespesifikke proteiner, vil spesialiserte autoimmuniseringsanalyser bli utført på pasientblod på dag 1-3 etter skade, samt etter 2-3 uker.

I intensivfasen vil blod og cerebrospinalvæske tas to ganger per dag (ca. 3mL per prøvetakingstid per avdeling, volumer som vi ikke anser som skadelige for pasienten) og samles inn sammen med timeprøver av mikrodialysatvæske de første 7 dagene. fra opptak. Blodprøver vil også bli tatt på en poliklinikk oppfølging 6 og 12 måneder etter skade. Pasientprøver vil anonymiseres og lagres ved -80°C i avdelingen for nevrokirurgi, Institutt for klinisk nevrovitenskap, University of Cambridge før analyse.

Det vil ikke være mulig å måle cytokiner, stoffet og biomarkører fra alle mikrodialyseprøver på grunn av volumbegrensninger. Dessuten mener vi at en tidsmessig oppløsning på 6 timer sannsynligvis er tilstrekkelig for hjernekonsentrasjonen av stoffet mens 12 timer er tilstrekkelig i serum. APP og tau vil også bli målt hver 6. time. Den eneste parameteren som vil bli analysert timevis i mikrodialyse er cytokin og kjemokiner gjennom et luminex-panel.

Klinisk oppfølging

Pasienter vil bli fulgt opp ved et klinikkbesøk 6 og 12 måneder etter traumer ved hjelp av spørreskjemaundersøkelse ved bruk av standardiserte utfallsmål hos nevrokirurgiske pasienter, inkludert gullstandarden utvidet Glasgow Outcome Score og Short Form 36.