IL-1ra-dosisområdeundersøgelse for moderat til svær TBI-patienter (IL1ra)

Sigte

Hypotesen er, at en stigende dosis af det antiinflammatoriske lægemiddel rekombinante humane Interleukin-1 receptorantagonist (IL-1ra, Kineret) vil modulere den inflammatoriske tilstand af den traumatisk skadede hjerne, hvilket vil dæmpe de skadelige processer, der opstår efter TBI.

Studere design

Mens forskellige doser af Anakinra er blevet brugt i forsøg, er der ingen viden om, hvad der udgør en optimeret koncentration af lægemidlet. For at imødegå denne begrænsning vil det aktuelle studie være et dosis-respons-studie på en dobbeltblind randomiseret klinisk måde, der anvender placebo (n=20), 1,5 g ("mellemdosis") eller (n=20) og 3,0 g (" høj dosis")(n=20) af Anakinra gav de første 48 timer (lægemiddel/placebo administreret indledningsvis som 500 mg infusionsbolus og senere som en 1 g eller 2,5 g infusion i 48 timer). Der vil således i alt indgå n=60 patienter. Prøvestørrelsesanalyser har indikeret, at antallet af patienter er tilstrækkeligt til at påvise forskelle i det inflammatoriske respons målt med cytokinmålinger ved hjælp af cerebral mikrodialyse.

Som surrogatmarkører for udfald for disse patienter vil adskillige proteinbiomarkører for hjerneskade og proteiner fra de medfødte immunresponser blive kvantificeret ved hjælp af teknikker kaldet ELISA og multiplex assay-teknologi. Forskerne ønsker også at bruge radiologiske teknikker, såsom magnetisk resonansbilleddannelse til at studere skader i hvide stof-kanaler i hjernen og positronemissionstomografi til at vurdere graden af ​​mikroglial aktivering. Alle disse metoder vil blive brugt til at vurdere den potentielle fordel ved behandlingen i forhold til placebo.

Ved denne type undersøgelsesdesign vil det minimere bias og konfoundere, der kan påvirke undersøgelsen.

Patientrekruttering

Patienter med en klinisk diagnose svær og moderat TBI vil blive identificeret af forskerteamet på det daglige afdelingsmøde for neuro-kritisk plejeenhed. Patienter, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive kontaktet for samtykke/samtykke, hvis de er ved bevidsthed, eller hvis pårørende er til stede. Hvis ikke, vil samtykke blive antaget, da vi ved, at Anakinra er sikkert, og der sandsynligvis vil være et snævert terapeutisk vindue. Med den nuværende patientbelastning på Addenbrooke's Hospital, Cambridge, vurderer efterforskerne, at det er muligt at rekruttere én patient om ugen, og anslår således, at rekrutteringsfasen vil tage cirka to år at gennemføre.

Prøveudtagning

Al prøveudtagning vil blive udført i den akutte fase, hvor patienten er bevidstløs på den neuro-kritiske afdeling. Mikrodialyseprober udtages hver time. For at vurdere inflammatorisk aktivitet i hjernen udføres positronemissionstomografi inden for den første uge og efter 2-3 uger. Magnetisk resonansbilleddannelse vil blive udført de første 2-3 uger og derefter efter 6 måneder. For at måle patientens adaptive immunrespons på hjernespecifikke proteiner, vil der blive udført specialiserede autoimmuniseringsassays på patientblod på dag 1-3 efter skaden samt efter 2-3 uger.

Under intensivbehandlingsfasen vil der blive udtaget blod og cerebrospinalvæske to gange dagligt (ca. 3 ml pr. prøveudtagningstid pr. rum, mængder, som vi ikke anser for skadelige for patienten) og vil blive opsamlet sammen med mikrodialysatvæskeprøver pr. time de første 7 dage. fra optagelse. Der vil også blive taget blodprøver på et ambulatorium opfølgning 6 og 12 måneder efter skaden. Patientprøver vil blive anonymiseret og opbevaret ved -80°C i afdelingen for neurokirurgi, afdelingen for klinisk neurovidenskab, University of Cambridge før analyse.

Det vil ikke være muligt at måle cytokiner, lægemidlet og biomarkører fra alle mikrodialyseprøver på grund af volumenbegrænsninger. Desuden mener vi, at en tidsmæssig opløsning på 6 timer sandsynligvis er tilstrækkelig til hjernekoncentrationen af ​​lægemidlet, mens 12 timer er tilstrækkeligt i serum. APP og tau vil også blive målt hver 6. time. Den eneste parameter, der vil blive analyseret hver time i mikrodialyse, er cytokin og kemokiner gennem et luminex-panel.

Klinisk opfølgning

Patienter vil blive fulgt op ved et klinikbesøg 6 og 12 måneder efter traumer ved hjælp af spørgeskemaundersøgelse ved hjælp af standardiserede udfaldsmål hos neurokirurgiske patienter, herunder den gyldne standard udvidede Glasgow Outcome Score og Short Form 36.