IL-1ra-Dosisbereichsstudie für mittelschwere bis schwere SHT-Patienten (IL1ra)

Ziel

Die Hypothese ist, dass eine zunehmende Dosis des rekombinanten humanen Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (IL-1ra, Kineret) des entzündungshemmenden Arzneimittels den Entzündungszustand des traumatisch verletzten Gehirns moduliert, wodurch die nach TBI auftretenden Verletzungsprozesse abgeschwächt werden.

Studiendesign

Obwohl in Studien verschiedene Dosen von Anakinra verwendet wurden, gibt es keine Erkenntnisse darüber, was eine optimale Konzentration des Arzneimittels ausmacht. Um diese Einschränkung anzugehen, wird die aktuelle Studie eine Dosis-Wirkungs-Studie in doppelblinder, randomisierter klinischer Form sein, unter Verwendung von Placebo (n = 20), 1,5 g ("Zwischendosis") oder (n = 20) und 3,0 g (" hohe Dosis") (n = 20) von Anakinra in den ersten 48 Stunden bereitgestellt (Arzneimittel/Placebo verabreicht anfänglich als 500-mg-Infusionsbolus und später als 1-g- oder 2,5-g-Infusion für 48 Stunden). Somit werden insgesamt n=60 Patienten eingeschlossen. Stichprobenanalysen haben gezeigt, dass die Anzahl der Patienten ausreicht, um Unterschiede in der Entzündungsreaktion zu erkennen, die mit Zytokinmessungen unter Verwendung der zerebralen Mikrodialyse gemessen werden.

Als Surrogat-Ergebnismarker für diese Patienten werden mehrere Protein-Biomarker für Hirnverletzungen und Proteine ​​der angeborenen Immunantwort mit Techniken namens ELISA und Multiplex-Assay-Technologie quantifiziert. Die Forscher möchten auch radiologische Techniken wie Magnetresonanztomographie verwenden, um Schäden in Bahnen der weißen Substanz im Gehirn zu untersuchen, und Positronenemissionstomographie, um den Grad der Mikrogliaaktivierung zu beurteilen. Alle diese Methoden werden verwendet, um den potenziellen Nutzen der Behandlung gegenüber Placebo zu bewerten.

Durch diese Art des Studiendesigns werden Verzerrungen und Störfaktoren, die die Studie beeinflussen können, minimiert.

Patientenrekrutierung

Patienten mit einer klinischen Diagnose von schwerem und mittelschwerem SHT werden vom Forschungsteam bei der täglichen Besprechung der Abteilungs-Neuro-Intensivstation identifiziert. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden um Zustimmung/Zustimmung gebeten, wenn sie bei Bewusstsein sind oder wenn Angehörige anwesend sind. Wenn nicht, wird eine Zustimmung angenommen, da wir wissen, dass Anakinra sicher ist und es wahrscheinlich ein enges therapeutisches Fenster gibt. Mit der aktuellen Patientenlast am Addenbrooke's Hospital, Cambridge, halten es die Forscher für möglich, einen Patienten pro Woche zu rekrutieren, und schätzen daher, dass die Rekrutierungsphase bis zum Abschluss etwa zwei Jahre dauern wird.

Probenahme

Alle Probennahmen werden während der Akutphase durchgeführt, wenn der Patient bewusstlos auf der Neuro-Intensivstation liegt. Mikrodialysesonden werden stündlich entnommen. Zur Beurteilung der Entzündungsaktivität im Gehirn wird innerhalb der ersten Woche und nach 2-3 Wochen eine Positronen-Emissions-Tomographie durchgeführt. In den ersten 2-3 Wochen und dann nach 6 Monaten wird eine Magnetresonanztomographie durchgeführt. Um die adaptive Immunantwort des Patienten auf gehirnspezifische Proteine ​​zu messen, werden am Tag 1-3 nach der Verletzung sowie nach 2-3 Wochen spezielle Autoimmunisierungsassays mit Patientenblut durchgeführt.

Während der Intensivphase werden zweimal täglich Blut und Liquor entnommen (ca. 3 ml pro Entnahmezeit pro Kompartiment, Mengen, die wir als nicht schädlich für den Patienten erachten) und in den ersten 7 Tagen zusammen mit stündlichen Mikrodialysatflüssigkeitsproben entnommen ab Aufnahme. Blut wird auch 6 und 12 Monate nach der Verletzung in einer ambulanten Klinik zur Nachsorge entnommen. Patientenproben werden vor der Analyse anonymisiert und bei -80 °C in der Abteilung für Neurochirurgie, Abteilung für klinische Neurowissenschaften der Universität Cambridge gelagert.

Aufgrund von Volumenbeschränkungen wird es nicht möglich sein, Zytokine, das Medikament und Biomarker aus allen Mikrodialyseproben zu messen. Darüber hinaus glauben wir, dass eine zeitliche Auflösung von 6 Stunden wahrscheinlich für die Konzentration des Arzneimittels im Gehirn angemessen ist, während 12 Stunden im Serum ausreichend sind. APP und Tau werden ebenfalls alle 6 Stunden gemessen. Die einzigen Parameter, die bei der Mikrodialyse stündlich analysiert werden, sind Zytokine und Chemokine durch ein Luminex-Panel.

Klinische Nachsorge

Die Patienten werden bei einem Klinikbesuch 6 und 12 Monate nach dem Trauma durch eine Fragebogenerhebung unter Verwendung standardisierter Ergebnismessungen bei neurochirurgischen Patienten, einschließlich des erweiterten Glasgow Outcome Score und Short Form 36, nachverfolgt.