Исследование диапазона доз ИЛ-1ра у пациентов с ЧМТ от умеренной до тяжелой (IL1ra)

Цель

Гипотеза состоит в том, что увеличивающаяся доза противовоспалительного препарата, рекомбинантного антагониста рецептора интерлейкина-1 человека (IL-1ra, Кинерет), будет модулировать воспалительное состояние травматически поврежденного мозга, что ослабит повреждающие процессы, возникающие после ЧМТ.

Дизайн исследования

Хотя в испытаниях использовались разные дозы анакинры, нет данных о том, что составляет оптимальную концентрацию препарата. Чтобы устранить это ограничение, текущее исследование будет двойным слепым рандомизированным клиническим исследованием доза-реакция с использованием плацебо (n=20), 1,5 г («промежуточная доза») или (n=20) и 3,0 г (« высокая доза") (n = 20) анакинры обеспечивала первые 48 часов (препарат/плацебо вводили сначала в виде болюсной инфузии 500 мг, а затем в виде инфузии 1 г или 2,5 г в течение 48 часов). Таким образом, всего будет включено n=60 пациентов. Анализ размера выборки показал, что количество пациентов достаточно для выявления различий в воспалительной реакции, измеряемой с помощью измерений цитокинов с использованием церебрального микродиализа.

В качестве суррогатных маркеров исхода для этих пациентов несколько белковых биомаркеров повреждения головного мозга и белков врожденных иммунных ответов будут количественно определены с использованием методов, называемых ELISA, и технологии мультиплексного анализа. Исследователи также хотят использовать радиологические методы, такие как магнитно-резонансная томография для изучения повреждений трактов белого вещества головного мозга и позитронно-эмиссионная томография для оценки степени активации микроглии. Все эти методы будут использоваться для оценки потенциальной пользы лечения по сравнению с плацебо.

Такой тип дизайна исследования сводит к минимуму предвзятость и искажающие факторы, которые могут повлиять на исследование.

Набор пациентов

Пациенты с клиническим диагнозом тяжелой и средней ЧМТ будут определяться исследовательской группой на ежедневном заседании отделения нейрореанимации. Пациентам, отвечающим критериям включения, будет предложено согласие/согласие, если они находятся в сознании или если присутствуют ближайшие родственники. В противном случае предполагается согласие, поскольку мы знаем, что Анакинра безопасен, и, вероятно, будет узкое терапевтическое окно. При текущей нагрузке пациентов в больнице Адденбрук в Кембридже исследователи считают возможным набор одного пациента в неделю, таким образом, оценивая, что этап набора займет примерно два года.

Выборка

Весь отбор проб будет проводиться во время острой фазы, когда пациент находится без сознания в отделении нейрореанимации. Микродиализные зонды отбираются ежечасно. Для оценки воспалительной активности в головном мозге в течение первой недели и через 2-3 недели будет выполнена позитронно-эмиссионная томография. Магнитно-резонансная томография будет проводиться первые 2-3 недели, а затем через 6 месяцев. Чтобы измерить адаптивный иммунный ответ пациента на специфические белки головного мозга, будут проводиться специализированные анализы аутоиммунизации крови пациента на 1-3 день после травмы, а также через 2-3 недели.

Во время фазы интенсивной терапии образцы крови и спинномозговой жидкости будут браться два раза в день (примерно 3 мл за время взятия проб на отделение, объемы, которые мы не считаем вредными для пациента) и будут собираться вместе с почасовыми образцами жидкости для микродиализата в течение первых 7 дней. от поступления. Образцы крови также берутся в амбулаторных условиях через 6 и 12 месяцев после травмы. Образцы пациентов будут анонимизированы и до анализа будут храниться при температуре -80°C в Отделении нейрохирургии Департамента клинических нейронаук Кембриджского университета.

Невозможно измерить цитокины, лекарство и биомаркеры во всех образцах микродиализа из-за ограничений по объему. Более того, мы считаем, что временное разрешение в 6 часов, вероятно, достаточно для концентрации препарата в головном мозге, тогда как в сыворотке достаточно 12 часов. АРР и тау также будут измеряться каждые 6 часов. Единственный параметр, который будет ежечасно анализироваться при микродиализе, — это цитокины и хемокины с помощью панели люминекс.

Клиническое наблюдение

Пациентов будут наблюдать во время визита в клинику через 6 и 12 месяцев после травмы с помощью анкетирования с использованием стандартизированных показателей результатов у нейрохирургических пациентов, включая расширенную шкалу исходов Глазго и краткую форму 36 золотого стандарта.