Estudo de intervalo de dose de IL-1ra para pacientes com TCE moderado a grave (IL1ra)

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A hipótese é que uma dose crescente do anti-inflamatório antagonista do receptor humano recombinante da Interleucina-1 (IL-1ra, Kineret) modulará o estado inflamatório do cérebro traumatizado, o que atenuará os processos lesivos que ocorrem após o TCE.

Design de estudo

Embora diferentes doses de Anakinra tenham sido usadas em testes, não há conhecimento do que constitui uma concentração otimizada da droga. Para lidar com essa limitação, o presente estudo será um estudo dose-resposta de forma clínica randomizada duplo-cego, usando placebo (n=20), 1,5 g ("dose intermediária") ou (n=20) e 3,0 g (" alta dose")(n=20) de Anakinra fornecido nas primeiras 48 horas (medicamento/placebo administrado inicialmente como infusão de 500 mg em bolus e posteriormente como uma infusão de 1 g ou 2,5 g por 48 horas). Assim, um total de n=60 pacientes será incluído. As análises do tamanho da amostra indicaram que o número de pacientes é suficiente para detectar diferenças na resposta inflamatória medida com medições de citocinas usando microdiálise cerebral.

Como marcadores substitutos de resultado para esses pacientes, vários biomarcadores de proteínas de lesão cerebral e proteínas das respostas imunes inatas serão quantificados usando técnicas chamadas ELISA e tecnologia de ensaio multiplex. Os pesquisadores também desejam usar técnicas radiológicas, como a ressonância magnética para estudar os danos nos tratos da substância branca no cérebro e a tomografia por emissão de pósitrons para avaliar o grau de ativação microglial. Todos esses métodos serão usados ​​para avaliar o benefício potencial do tratamento versus placebo.

Este tipo de projeto de estudo minimizará vieses e fatores de confusão que podem influenciar o estudo.

Recrutamento de pacientes

Os pacientes com diagnóstico clínico de TCE grave e moderado serão identificados pela equipe de pesquisa na reunião diária da unidade de cuidados neurocríticos do departamento. Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão serão abordados para consentimento/assentimento se estiverem conscientes ou se um parente próximo estiver presente. Caso contrário, o consentimento será presumido, pois sabemos que Anakinra é seguro e é provável que haja uma janela terapêutica estreita. Com a carga atual de pacientes no Addenbrooke's Hospital, em Cambridge, os investigadores consideram possível recrutar um paciente por semana, estimando assim que a fase de recrutamento levará aproximadamente dois anos para ser concluída.

Amostragem

Toda a amostragem será realizada durante a fase aguda, quando o paciente estiver inconsciente na unidade de cuidados neurocríticos. As sondas de microdiálise são amostradas a cada hora. Para avaliar a atividade inflamatória no cérebro, a tomografia por emissão de pósitrons será realizada na primeira semana e após 2-3 semanas. A ressonância magnética será realizada nas primeiras 2-3 semanas e depois de 6 meses. Para medir a resposta imune adaptativa do paciente a proteínas específicas do cérebro, ensaios especializados de auto-imunização serão realizados no sangue do paciente no dia 1-3 após a lesão, bem como após 2-3 semanas.

Durante a fase de terapia intensiva, sangue e líquido cefalorraquidiano serão coletados duas vezes ao dia (aproximadamente 3mL por tempo de amostragem por compartimento, volumes que não consideramos prejudiciais ao paciente) e serão coletados juntamente com amostras de líquido microdialisado de hora em hora nos primeiros 7 dias desde a admissão. O sangue também será coletado em um ambulatório de acompanhamento aos 6 e 12 meses após a lesão. As amostras dos pacientes serão anonimizadas e armazenadas a -80°C na Divisão de Neurocirurgia, Departamento de Neurociências Clínicas da Universidade de Cambridge antes da análise.

Não será possível medir as citocinas, a droga e os biomarcadores de todas as amostras de microdiálise devido a restrições de volume. Além disso, acreditamos que uma resolução temporal de 6 horas é provavelmente adequada para a concentração cerebral da droga, enquanto 12 horas é suficiente no soro. APP e tau também serão medidos a cada 6 horas. O único parâmetro que será analisado de hora em hora na microdiálise são as citocinas e quimiocinas através de um painel luminex.

Acompanhamento Clínico

Os pacientes serão acompanhados em uma visita clínica aos 6 e 12 meses após o trauma por questionário usando medidas de resultados padronizados em pacientes neurocirúrgicos, incluindo o padrão ouro estendido Glasgow Outcome Score e Short Form 36.