Tutkimus pembrolitsumabista yhdessä trastutsumab-DM1:n kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä, jolla on vaiheen IV sairaus. Potilailla, joilla ei ole patologista tai sytologista vahvistusta etäpesäkkeelle, tulee saada yksiselitteisiä todisteita etäpesäkkeistä fyysisen tutkimuksen tai radiologisen arvioinnin perusteella.
• Joko primaarisesta kasvaimesta ja/tai etäpesäkkeestä on täytynyt testata ER, PR ja HER2. Potilaalla on oltava HER2+ rintasyöpä ASCO CAP 2013 -ohjeiden mukaisesti.

• Aikaisempi kemoterapia:

  • Aiempi trastutsumabi- ja taksaanihoito erikseen tai yhdistelmänä vaaditaan.
  • Potilaiden on täytynyt olla joko yksi aiempi hoitosarja metastasoituneen rintasyövän hoitoon tai heillä on täytynyt uusiutua adjuvanttihoidon aikana tai kuuden kuukauden sisällä sen jälkeen.
  • Aikaisempaa T-DM1-hoitoa ei sallita.
  • Viimeisen kemoterapian annoksen on oltava vähintään 21 päivää ennen ilmoittautumista.

• Aikaisempi biologinen hoito:

  – Potilaiden tulee olla lopettaneet kaikki biologiset tai tutkimushoidot vähintään 21 päivää ennen ilmoittautumista.

• Aikaisempi sädehoito:

  • Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa sädehoitoa joko metastasoituneessa tai varhaisessa vaiheessa.
  • Sädehoito tulee suorittaa vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista.
• Annoksen eskaloinnin kohortissa: Koehenkilöillä on oltava arvioitava sairaus. Laajennuskohortissa: Koehenkilöillä on oltava vähintään yksi leesio, joka ei ole aiemmin säteilytetyssä kentässä, joka on mitattavissa tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) RECIST-version 1.1 mukaan. Luuvaurioita ei pidetä määritelmän mukaan mitattavissa.
• Ikä on ≥18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (Karnofsky ≥60 %, katso liite A)

• Osallistujilla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/μl
  • verihiutaleet ≥100 000/μl
  • hemoglobiini ≥9 g/dl
  • kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​mg/dl (≤2,0 potilailla, joilla on tunnettu Gilbertsin oireyhtymä)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × laitoksen ULN. ≤5,0 × laitoksen ULN potilailla, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja.
  • albumiini > 2,5 mg/dl
  • seerumin kreatiniini ≤1,5mg/dl tai laskettu GFR ≥60 ml/min
  • INR/PT ≤ 1,5 kertaa ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, kunhan PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
  • aPTT/PTT ≤ 1,5 kertaa ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, kunhan PT tai PTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisesti
• Annoslaajennukseen ilmoittautuvilla osallistujilla on oltava kudosta, joka voidaan ottaa biopsiaan, ja heidän on oltava valmiita ottamaan uusi kudosbiopsia lähtötilanteessa. Osallistujien, joille tehdään tutkimusbiopsiayritys tämän protokollan mukaisesti ja joilta saadaan riittämätöntä kudosta, ei vaadita toistuvaa biopsiaa jatkaakseen protokollaa.

• Pembrolitsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska tratutsumabin, T-DM1:n komponentin, tiedetään olevan teratogeeninen, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, jotka voivat tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta alkaen koko hoitojakson ajan. tutkimukseen osallistumisen ajan ja vielä 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Huomaa: pidättäytyminen on hyväksyttävää, jos tämä on tavallinen elämäntapa ja suositeltava ehkäisymenetelmä.

  • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, siitä on ilmoitettava välittömästi hoitavalle lääkärille ja päätutkijalle.
  • Naiset eivät saa imettää tutkimuksen aikana.
  • Hedelmällisessä iässä olevat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti ja/tai joilla on ollut kuukautiset viimeisen vuoden aikana
• Hedelmällisessä iässä olevalla naispotilaalla on oltava negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
• Bisfosfonaatteja käyttävät potilaat voivat jatkaa bisfosfonaattihoitoa tutkimushoidon aikana.
• Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) on oltava normaalin laitoksen rajoissa, joka on arvioitu sydämen kaikututkimuksella tai MUGA:lla, joka on dokumentoitu 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Kohde on saanut toisen tutkittavan aineen 21 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.
• Potilas on aiemmin saanut pembrolitsumabia tai mitä tahansa muuta anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-hoitoa, tai hän on osallistunut aiempiin pembrolitsumabia koskeviin tutkimuksiin.
• Aiempi neuropatia, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin aste 2.
• Yliherkkyys pembrolitsumabille tai T-DM1:lle tai jollekin niiden apuaineelle.
• Potilaalla on aiempia tai todisteita aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta tai interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.
• Tunnetut aivometastaasit, jotka ovat hoitamattomia, oireellisia tai vaativat hoitoa oireiden hallitsemiseksi. Osallistujat, joilla on aiemmin diagnosoitu aivometastaaseja, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoidon loppuun vähintään kuukautta ennen koehoidon aloittamista, ovat neurologisesti stabiileja, eikä heillä ole uusia neurologisia oireita vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa ja he ovat toipuneet sädehoidon vaikutuksista. tai leikkausta. Kaikki kortikosteroidien käyttö aivometastaaseihin on täytynyt lopettaa ilman myöhempiä oireita ≥ 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä. Aivometastaasien hoitoon voi kuulua kokoaivojen sädehoito, radiokirurgia tai yhdistelmä hoitavan lääkärin sopivaksi katsomana.
• Tunnettu karsinomatoosi aivokalvontulehdus.
• Potilaalla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, hallitsematon sydämen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV; katso liite B), aktiivinen iskeeminen sydänsairaus, sydäninfarkti viimeisen kuuden kuukauden aikana hallitsematon diabetes mellitus, krooninen maksa- tai munuaissairaus tai vakava aliravitsemus.
• Voimakkaiden CYP3A4-estäjien (ks. liite C), kuten ketokonatsolin ja erytromysiinin samanaikaista käyttöä tulee välttää T-DM1-tutkimuksen aikana.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä antibioottia syklissä 1 päivä 1.
• Henkilöt, joilla on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia seuraavissa tilanteissa. Henkilöt, joilla on aiemmin ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 5 vuoden ajan ja heillä on tutkijan mukaan pieni riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle. Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelvollisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: kohdunkaulan syöpä in situ ja ei-melanoomasyöpä ihossa. Potilaista, joilla on muita syöpiä diagnosoitu viimeisen 5 vuoden aikana ja joiden uusiutumisen riski on alhainen, tulee keskustella tutkimuksen toimeksiantajan kanssa kelpoisuuden määrittämiseksi.
• Potilaalla on sairaus, joka vaatii kroonista systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivisen lääkityksen muotoa, mukaan lukien sairautta modifioivat aineet, tai hän on tarvinnut tällaista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Kohdeella on aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus tai -oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita.
• Osallistuja on positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille tai hepatiitti C RNA:lle.
• Tunnetut HIV-positiiviset osallistujat. HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska pembrolitsumabin kanssa voi esiintyä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski luuydinsuppressiivisella hoidolla, eli nab-paklitakselilla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Koehenkilö on saanut elävän rokotteen 28 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: kausi-influenssarokotteet infektioita varten ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja; kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist ®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja