Pembrolizumab 联合 Trastuzumab-DM1 的研究

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学或细胞学证实的浸润性乳腺癌，并伴有 IV 期疾病。 没有转移性疾病的病理学或细胞学证实的患者应该从体格检查或放射学评估中获得明确的转移证据。
• 必须对原发肿瘤和/或转移肿瘤进行 ER、PR 和 HER2 检测。 根据 2013 年 ASCO CAP 指南，患者必须患有 HER2+ 乳腺癌。

• 化疗前：

  • 需要单独或联合使用曲妥珠单抗和紫杉烷类药物的既往治疗史。
  • 患者必须既往接受过一种转移性乳腺癌治疗，或在完成辅助治疗期间或完成辅助治疗后 6 个月内出现疾病复发。
  • 不允许预先使用 T-DM1 进行治疗。
  • 最后一次化疗必须在注册前至少 21 天。

• 先前的生物治疗：

  --患者必须在注册前至少 21 天停止所有生物或研究治疗。

• 既往放射治疗：

  • 患者可能在转移性或早期阶段接受过先前的放射治疗。
  • 放射治疗必须在注册前至少 14 天完成。
• 在剂量递减队列中：受试者必须患有可评估的疾病。 在扩展队列中：根据 RECIST 1.1 版，受试者必须至少有一个不在计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描可测量的先前辐射场内的病变。 根据定义，骨病变不被认为是可测量的。
• 年龄≥18岁。
• ECOG体能状态≤2（Karnofsky≥60%，见附录A）

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/μl
  • 血小板≥100,000/μl
  • 血红蛋白≥9 g/dL
  • 总胆红素≤1.5mg/dL（已知吉尔伯特综合征患者≤2.0）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构 ULN。 对于有记录的肝转移患者，≤5.0 × 机构 ULN。
  • 白蛋白>2.5mg/dL
  • 血清肌酐≤1.5mg/dL 或计算的 GFR ≥60 mL/min
  • INR/PT ≤ ULN 的 1.5 倍，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内
  • aPTT/PTT ≤ ULN 的 1.5 倍，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内
• 参加剂量扩展的参与者必须有适合活检的组织，并且愿意在基线时接受新鲜组织活检。 为本协议的目的而尝试进行研究性活检程序并且获得的组织不充分的参与者无需进行重复活检以继续协议。

• pembrolizumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为曲妥珠单抗是 T-DM1 的一个成分，已知具有致畸作用，有生育能力的女性和有生育能力的男性必须同意使用充分的避孕措施，从研究治疗的第一剂开始，持续时间研究参与，以及最后一剂研究药物后的额外 120 天。 注意：如果这是受试者的通常生活方式和首选避孕措施，则禁欲是可以接受的。

  • 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑她怀孕，应立即通知治疗医师和主要研究者。
  • 在研究期间，女性不应进行母乳喂养。
  • 有生育能力的受试者被定义为那些在过去一年中没有进行过手术绝育和/或有过月经的受试者
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 接受双膦酸盐治疗的患者可在研究治疗期间继续接受双膦酸盐治疗。
• 左心室射血分数 (LVEF) 必须在研究药物首次给药前 28 天内通过超声心动图或 MUGA 记录的正常机构限制范围内。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 受试者在研究药物首次给药后的 21 天内接受了另一种研究药物。
• 受试者之前接受过派姆单抗或任何其他抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 治疗，或参与过任何涉及派姆单抗的先前研究。
• 预先存在的神经病变大于或等于 2 级。
• 对派姆单抗或 T-DM1 或其任何赋形剂过敏。
• 受试者有任何活动性、非感染性肺炎或间质性肺病的病史或证据。
• 未经治疗、有症状或需要治疗以控制症状的已知脑转移。 先前诊断出脑转移的参与者符合条件，前提是他们在试验治疗开始前至少 1 个月完成了治疗，在进入研究前至少 4 周内神经系统稳定且没有出现新的神经系统症状，并且已从放疗的影响中恢复或手术。 任何用于脑转移的皮质类固醇使用必须在第一种研究药物之前停止 ≥ 2 周而没有随后出现症状。 脑转移瘤的治疗可能包括全脑放疗、放射外科手术或主治医师认为合适的组合。
• 已知癌性脑膜炎。
• 受试者患有无法控制的并发疾病，包括但不限于无法控制的高血压、不稳定型心绞痛、无法控制的心律失常、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级；参见附录 B）、活动性缺血性心脏病、心肌梗塞在过去六个月内，未控制的糖尿病、慢性肝病或肾病，或严重营养不良。
• 在使用 T-DM1 进行研究治疗期间，应避免同时使用强效 CYP3A4 抑制剂（参见附录 C），例如酮康唑和红霉素。
• 在第 1 周期第 1 天需要静脉注射抗生素的活动性感染。
• 除以下情况外，有二次恶性肿瘤病史的个人不符合资格。 有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 5 年无病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则符合条件。 如果在过去 5 年内得到诊断和治疗，患有以下癌症的个人符合资格：原位宫颈癌和非黑色素瘤皮肤癌。 在过去 5 年内诊断出患有其他癌症且认为复发风险较低的患者应与研究发起人讨论以确定是否符合条件。
• 受试者有需要长期全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物（包括疾病调节剂）的医疗状况，或在过去 2 年中需要此类治疗。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 受试者患有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病或综合征的病史，需要全身性类固醇或免疫抑制剂。
• 参与者对乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎 RNA 呈阳性。
• 已知的 HIV 阳性参与者。 由于与 pembrolizumab 的药代动力学相互作用的可能性，接受抗逆转录病毒联合治疗的 HIV 阳性患者不符合条件。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制疗法（即白蛋白结合型紫杉醇）后发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 受试者在计划开始研究治疗后的 28 天内接受了活疫苗。 注：感染性季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许接种；然而，鼻内流感疫苗（即 Flu-Mist ®) 是减毒活疫苗，不允许使用