Исследование пембролизумаба в комбинации с трастузумабом-DM1

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы с IV стадией заболевания. Пациенты без патологического или цитологического подтверждения метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физикальном обследовании или рентгенологическом исследовании.
• Либо первичная опухоль, либо метастазы должны быть проверены на ER, PR и HER2. Согласно рекомендациям ASCO CAP от 2013 г., у пациента должен быть рак молочной железы HER2+.

• Предшествующая химиотерапия:

  • Требуется история предшествующей терапии трастузумабом и таксаном по отдельности или в комбинации.
  • Пациенты должны либо пройти одну предшествующую терапию по поводу метастатического рака молочной железы, либо у них должен развиться рецидив заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии.
  • Предварительное лечение T-DM1 не допускается.
  • Последняя доза химиотерапии должна быть не менее чем за 21 день до регистрации.

• Предшествующая биологическая терапия:

  -- Пациенты должны были прекратить все виды биологической или исследовательской терапии не менее чем за 21 день до регистрации.

• Предшествующая лучевая терапия:

  • Пациенты, возможно, получали предшествующую лучевую терапию либо в условиях метастазирования, либо на ранней стадии.
  • Лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 14 дней до регистрации.
• В когорте деэскалации дозы: Субъекты должны иметь поддающееся оценке заболевание. В расширенной когорте: субъекты должны иметь по крайней мере одно поражение, которое не находится в поле ранее облученного, которое можно измерить с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с RECIST версии 1.1. Поражения костей не считаются измеримыми по определению.
• Возраст ≥18 лет.
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин ≥9 г/дл
  • общий билирубин ≤1,5 ​​мг/дл (≤2,0 у пациентов с установленным синдромом Жильбера)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ВГН учреждения. ≤5,0 × институциональная ВГН для пациентов с подтвержденными метастазами в печень.
  • альбумин > 2,5 мг/дл
  • креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл или расчетная СКФ ≥60 мл/мин
  • МНО/ПВ ≤1,5 ​​раза выше ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
  • аЧТВ/ЧТВ ≤1,5 ​​раза выше ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
• Участники, участвующие в расширении дозы, должны иметь ткань, поддающуюся биопсии, и быть готовыми пройти биопсию свежей ткани на исходном уровне. Участникам, у которых была предпринята попытка проведения исследовательской биопсии для целей настоящего протокола и у которых получена неадекватная ткань, не требуется проходить повторную биопсию, чтобы продолжить выполнение протокола.

• Влияние пембролизумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что тратузумаб, компонент T-DM1, обладает тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины детородного возраста должны согласиться на использование адекватной контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии, в течение участия в исследовании, а также в течение дополнительных 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

  • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу и главному исследователю.
  • Во время исследования женщинам не следует кормить грудью.
  • Субъекты с детородным потенциалом определяются как лица, которые не подвергались хирургической стерилизации и/или имели менструальный цикл в прошлом году.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты, могут продолжать получать терапию бисфосфонатами во время исследуемого лечения.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) должна быть в пределах установленной нормы, что оценивается с помощью эхокардиограммы или MUGA, задокументированных в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Субъект получил другой исследуемый препарат в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект ранее получал пембролизумаб или любую другую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или участвовал в каких-либо предшествующих исследованиях, включающих пембролизумаб.
• Ранее существовавшая невропатия выше или равна 2 степени.
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или T-DM1 или любому из их вспомогательных веществ.
• У субъекта есть история или признаки активного неинфекционного пневмонита или интерстициального заболевания легких.
• Известные метастазы в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов. Участники с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение по крайней мере за один месяц до начала пробной терапии, неврологически стабильны с отсутствием новых неврологических симптомов в течение как минимум 4 недель до включения в исследование и выздоровели от последствий лучевой терапии. или хирургия. Любое использование кортикостероидов при метастазах в головной мозг должно быть прекращено без последующего появления симптомов за ≥2 недель до первого исследуемого препарата. Лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего головного мозга, радиохирургию или их комбинацию по усмотрению лечащего врача.
• Известный карциноматозный менингит.
• У субъекта имеется неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, застойную сердечную недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; см. Приложение B), активную ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда. в течение предыдущих шести месяцев, неконтролируемый сахарный диабет, хронические заболевания печени или почек или тяжелое недоедание.
• Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (см. Приложение C), таких как кетоконазол и эритромицин, во время исследуемого лечения T-DM1.
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в 1-й день 1-го цикла.
• Лица с историей второго злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если у них не было признаков заболевания в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, они имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак шейки матки in situ и немеланомный рак кожи. Пациентов с другими видами рака, диагностированными в течение последних 5 лет и имеющими низкий риск рецидива, следует обсудить со спонсором исследования для определения права на участие.
• Субъект имеет заболевание, требующее хронической системной стероидной терапии или любой другой формы иммунодепрессивных препаратов, включая модифицирующие заболевание агенты, или нуждался в такой терапии в течение последних 2 лет. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Субъект имеет активное аутоиммунное заболевание или задокументированную историю аутоиммунного заболевания или синдрома, который требует системных стероидов или иммунодепрессантов.
• У участника положительный результат на поверхностный антиген гепатита В или РНК гепатита С.
• Известные ВИЧ-позитивные участники. ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с пембролизумабом. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску летальных инфекций при терапии, подавляющей костный мозг, то есть наб-паклитаксел. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Субъект получил живую вакцину в течение 28 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инфекции обычно представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (т. Flu-Mist ®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются