En undersøgelse af Pembrolizumab i kombination med Trastuzumab-DM1

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv brystkræft med stadium IV sygdom. Patienter uden patologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk sygdom bør have utvetydige tegn på metastase fra fysisk undersøgelse eller radiologisk evaluering.
• Enten den primære tumor og/eller metastasen skal være testet for ER, PR og HER2. Patienten skal have HER2+ brystkræft i henhold til ASCO CAP-retningslinjerne 2013.

• Tidligere kemoterapi:

  • Anamnese med tidligere behandling med trastuzumab og en taxan, separat eller i kombination, er påkrævet.
  • Patienter skal enten have modtaget én linje af tidligere behandling for metastatisk brystkræft eller have udviklet en sygdomsgentagelse under eller inden for 6 måneder efter afsluttet adjuverende behandling.
  • Ingen forudgående behandling med T-DM1 er tilladt.
  • Sidste dosis kemoterapi skal være mindst 21 dage før registrering.

• Tidligere biologisk behandling:

  --Patienter skal have seponeret al biologisk eller forsøgsbehandling mindst 21 dage før registrering.

• Tidligere strålebehandling:

  • Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling i enten metastaserende eller tidlig fase.
  • Strålebehandling skal være afsluttet mindst 14 dage før registrering.
• I dosisdeeskaleringskohorten: Forsøgspersoner skal have evaluerbar sygdom. I ekspansionskohorten: Forsøgspersoner skal have mindst én læsion, der ikke er inden for et tidligere udstrålet felt, der kan måles på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning pr. RECIST version 1.1. Knoglelæsioner anses ikke pr. definition for målbare.
• Alder er ≥18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/μl
  • blodplader ≥100.000/μl
  • hæmoglobin ≥9 g/dL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (≤2,0 hos patienter med kendt Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN. ≤5,0 × institutionel ULN for patienter med dokumenterede levermetastaser.
  • albumin >2,5 mg/dL
  • serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller beregnet GFR ≥60 mL/min.
  • INR/PT ≤1,5 ​​gange ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • aPTT/PTT ≤1,5 ​​gange ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Deltagere, der tilmelder sig dosisudvidelsen, skal have væv, der er modtageligt for biopsi og være villige til at gennemgå en frisk vævsbiopsi ved baseline. Deltagere, som gennemgår en forsøgt forskningsbiopsiprocedure med henblik på denne protokol, og i hvem der opnås utilstrækkeligt væv, er ikke forpligtet til at gennemgå en gentagen biopsi for at fortsætte med protokollen.

• Effekten af ​​pembrolizumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi tratuzumab, en komponent i T-DM1, er kendt for at være teratogent, skal kvinder i den fertile alder og mænd i den fertile alder acceptere at bruge passende prævention begyndende med den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, i varigheden af studiedeltagelse, og i yderligere 120 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Bemærk: abstinens er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal den behandlende læge og den primære investigator informeres omgående.
  • Mens de er i undersøgelsen, bør kvinder ikke amme.
  • Personer i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret og/eller har haft menstruation inden for det seneste år
• Kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis en urintest er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Patienter på bisfosfonater kan fortsætte med at modtage bisfosfonatbehandling under undersøgelsesbehandlingen.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) skal være inden for institutionelle grænser for normal som vurderet ved ekkokardiogram eller MUGA dokumenteret inden for 28 dage før første dosis af forsøgslægemidlet.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har modtaget et andet forsøgsmiddel inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Forsøgspersonen har tidligere modtaget pembrolizumab eller enhver anden anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-behandling eller har deltaget i tidligere undersøgelser, der involverer pembrolizumab.
• Eksisterende neuropati større end eller lig med grad 2.
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller T-DM1 eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Forsøgspersonen har nogen historie eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
• Kendte hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer. Deltagere med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet behandlingen mindst en måned før påbegyndelse af forsøgsterapi, er neurologisk stabile med fravær af nye neurologiske symptomer i mindst 4 uger før studiestart og er kommet sig over virkningerne af strålebehandling. eller operation. Enhver brug af kortikosteroider til hjernemetastaser skal være afbrudt uden efterfølgende forekomst af symptomer i ≥2 uger før det første studielægemiddel. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling af hele hjernen, strålekirurgi eller en kombination, som skønnes passende af den behandlende læge.
• Kendt carcinomatøs meningitis.
• Forsøgspersonen har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse III eller IV; se appendiks B), aktiv iskæmisk hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående seks måneder, ukontrolleret diabetes mellitus, kronisk lever- eller nyresygdom eller alvorlig underernæring.
• Samtidig brug af potente CYP3A4-hæmmere (se appendiks C), såsom ketoconazol og erythromycin, bør undgås under undersøgelsesbehandlingen med T-DM1.
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika ved cyklus 1 dag 1.
• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder. Personer med en historie med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af den malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: livmoderhalskræft in situ og ikke-melanomkræft i huden. Patienter med andre kræftformer, der er diagnosticeret inden for de seneste 5 år og menes at have lav risiko for tilbagefald, bør diskuteres med undersøgelsessponsoren for at afgøre, om de er berettigede.
• Individet har en medicinsk tilstand, der kræver kronisk systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv medicin, herunder sygdomsmodificerende midler, eller har krævet en sådan behandling inden for de sidste 2 år. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Individet har en aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller syndrom, som kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler.
• Deltageren er positiv for Hepatitis B overfladeantigen eller Hepatitis C RNA.
• Kendte HIV-positive deltagere. HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med pembrolizumab. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner med knoglemarvsundertrykkende behandling, dvs. nab-paclitaxel. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Forsøgspersonen har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: sæsonbestemte influenzavacciner til infektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog intranasale influenzavacciner (dvs. Flu-Mist ®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt