Un estudio de pembrolizumab en combinación con trastuzumab-DM1

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad en estadio IV. Los pacientes sin confirmación patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis a partir del examen físico o la evaluación radiológica.
• El tumor primario y/o la metástasis deben haber sido analizados para ER, PR y HER2. La paciente debe tener cáncer de mama HER2+ según las pautas ASCO CAP 2013.

• Quimioterapia previa:

  • Se requieren antecedentes de terapia previa con trastuzumab y un taxano, por separado o en combinación.
  • Los pacientes deben haber recibido una línea de terapia previa para el cáncer de mama metastásico o haber desarrollado una recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante.
  • No se permite ningún tratamiento previo con T-DM1.
  • La última dosis de quimioterapia debe ser al menos 21 días antes del registro.

• Terapia biológica previa:

  --Los pacientes deben haber interrumpido toda la terapia biológica o de investigación al menos 21 días antes del registro.

• Radioterapia previa:

  • Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa ya sea en el entorno metastásico o en etapa temprana.
  • La radioterapia debe completarse al menos 14 días antes de la inscripción.
• En la cohorte de desescalada de dosis: los sujetos deben tener una enfermedad evaluable. En la cohorte de expansión: los sujetos deben tener al menos una lesión que no se encuentre dentro de un campo previamente radiado que se pueda medir mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según RECIST versión 1.1. Las lesiones óseas no se consideran medibles por definición.
• La edad es ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μl
  • plaquetas ≥100.000/μl
  • hemoglobina ≥9 g/dL
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​mg/dL (≤2,0 en pacientes con síndrome de Gilbert conocido)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN institucional. ≤5,0 × ULN institucional para pacientes con metástasis hepáticas documentadas.
  • albúmina >2,5 mg/dL
  • creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dl o TFG calculada ≥60 ml/min
  • INR/PT ≤1.5 veces ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • aPTT/PTT ≤1.5 veces ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los participantes que se inscriban en la expansión de la dosis deben tener tejido que se pueda biopsiar y estar dispuestos a someterse a una biopsia de tejido fresco al inicio del estudio. Los participantes que se someten a un procedimiento de biopsia de investigación intentado para los fines de este protocolo, y en quienes se obtiene tejido inadecuado, no están obligados a someterse a una biopsia repetida para continuar con el protocolo.

• Se desconocen los efectos de pembrolizumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que tratuzumab, un componente de T-DM1, es teratogénico, las mujeres en edad fértil y los hombres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio, durante la duración de participación en el estudio y durante 120 días adicionales después de la última dosis del medicamento del estudio. Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, se debe informar de inmediato al médico tratante y al investigador principal.
  • Durante el estudio, las mujeres no deben amamantar.
  • Los sujetos en edad fértil se definen como aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente y/o han tenido un período menstrual en el último año.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si una prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los pacientes que toman bisfosfonatos pueden continuar recibiendo terapia con bisfosfonatos durante el tratamiento del estudio.
• La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) debe estar dentro de los límites institucionales normales según lo evaluado por ecocardiograma o MUGA documentado dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha recibido otro agente en investigación dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto ha recibido previamente pembrolizumab o cualquier otra terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o ha participado en cualquier estudio previo que involucre pembrolizumab.
• Neuropatía preexistente mayor o igual a grado 2.
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o T-DM1 o alguno de sus excipientes.
• El sujeto tiene antecedentes o evidencia de neumonitis no infecciosa activa o enfermedad pulmonar intersticial.
• Metástasis cerebrales conocidas que no se tratan, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas. Los participantes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado el tratamiento al menos un mes antes del inicio de la terapia del ensayo, están neurológicamente estables con ausencia de nuevos síntomas neurológicos durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio y se han recuperado de los efectos de la radioterapia. o cirugía. Cualquier uso de corticosteroides para metástasis cerebrales debe haberse interrumpido sin la aparición posterior de síntomas durante ≥2 semanas antes del primer fármaco del estudio. El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante.
• Meningitis carcinomatosa conocida.
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la New York Heart Association; consulte el Apéndice B), enfermedad cardíaca isquémica activa, infarto de miocardio dentro de los seis meses anteriores, diabetes mellitus no controlada, enfermedad hepática o renal crónica, o desnutrición severa.
• Se debe evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes de CYP3A4 (consulte el Apéndice C), como ketoconazol y eritromicina, durante el tratamiento del estudio con T-DM1.
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos en el día 1 del ciclo 1.
• Las personas con antecedentes de una segunda neoplasia maligna no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ y cáncer de piel no melanoma. Los pacientes con otros tipos de cáncer diagnosticados en los últimos 5 años y que se consideran de bajo riesgo de recurrencia deben ser discutidos con el patrocinador del estudio para determinar la elegibilidad.
• El sujeto tiene una afección médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora, incluidos agentes modificadores de la enfermedad, o ha requerido dicha terapia en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• El sujeto tiene una enfermedad autoinmune activa o un historial documentado de enfermedad o síndrome autoinmune que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores.
• El participante es positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o el ARN de la hepatitis C.
• Participantes seropositivos conocidos. Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pembrolizumab. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales con la terapia de supresión de la médula ósea, es decir, nab-paclitaxel. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• El sujeto ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: las vacunas contra la influenza estacional para la infección generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (es decir, Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas