En studie av Pembrolizumab i kombination med Trastuzumab-DM1

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv bröstcancer, med sjukdom i stadium IV. Patienter utan patologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande sjukdom bör ha otvetydiga bevis på metastaser från fysisk undersökning eller radiologisk utvärdering.
• Antingen primärtumören och/eller metastasen måste ha testats för ER, PR och HER2. Patienten måste ha HER2+ bröstcancer enligt ASCO CAP-riktlinjer 2013.

• Tidigare kemoterapi:

  • Anamnes på tidigare behandling med trastuzumab och en taxan, separat eller i kombination, krävs.
  • Patienterna måste antingen ha fått en rad tidigare behandling för metastaserande bröstcancer eller ha utvecklat ett återfall av sjukdomen under eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant behandling.
  • Ingen tidigare behandling med T-DM1 är tillåten.
  • Sista dosen av kemoterapi måste vara minst 21 dagar före registrering.

• Tidigare biologisk terapi:

  --Patienter måste ha avbrutit all biologisk eller prövningsbehandling minst 21 dagar före registrering.

• Tidigare strålbehandling:

  • Patienter kan ha fått tidigare strålbehandling i antingen metastaserande eller tidigt stadium.
  • Strålbehandling måste vara avslutad minst 14 dagar före registrering.
• I dosdeeskaleringskohorten: Försökspersonerna måste ha evaluerbar sjukdom. I expansionskohorten: Försökspersonerna måste ha minst en lesion som inte är inom ett tidigare utstrålat fält som är mätbart med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt RECIST version 1.1. Benskador anses inte mätbara per definition.
• Åldern är ≥18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥1 500/μl
  • trombocyter ≥100 000/μl
  • hemoglobin ≥9 g/dL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (≤2,0 hos patienter med känt Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell ULN. ≤5,0 × institutionell ULN för patienter med dokumenterade levermetastaser.
  • albumin >2,5 mg/dL
  • serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller beräknad GFR ≥60 mL/min
  • INR/PT ≤1,5 ​​gånger ULN om inte deltagaren får antikoagulantia, så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
  • aPTT/PTT ≤1,5 ​​gånger ULN om inte deltagaren får antikoagulantia, så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Deltagare som anmäler sig till dosexpansionen måste ha vävnad som är mottaglig för biopsi och vara villiga att genomgå en ny vävnadsbiopsi vid baslinjen. Deltagare som genomgår ett försök till forskningsbiopsi för detta protokolls syfte, och i vilka otillräcklig vävnad erhålls, behöver inte genomgå en upprepad biopsi för att fortsätta med protokollet.

• Effekterna av pembrolizumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom tratuzumab, en komponent i T-DM1, är känd för att vara teratogen, måste kvinnor i fertil ålder och män i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel från och med den första dosen av studieterapin, under varaktigheten av studiedeltagande, och i ytterligare 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Obs: abstinens är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

  • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska den behandlande läkaren och huvudutredaren informeras omedelbart.
  • Under studien bör kvinnor inte amma.
  • Subjekt i fertil ålder definieras som de som inte har steriliserats kirurgiskt och/eller haft menstruation under det senaste året
• En kvinna i fertil ålder måste ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om ett urintest är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Patienter på bisfosfonater kan fortsätta att få bisfosfonatbehandling under studiebehandlingen.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) måste vara inom institutionella gränser för normala, bedömda med ekokardiogram eller MUGA dokumenterat inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Försökspersonen har fått ett annat prövningsmedel inom 21 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienten har tidigare fått pembrolizumab eller någon annan anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-terapi, eller har deltagit i tidigare studier som involverar pembrolizumab.
• Redan existerande neuropati större än eller lika med grad 2.
• Överkänslighet mot pembrolizumab eller T-DM1 eller något av deras hjälpämnen.
• Patienten har någon historia eller bevis för aktiv, icke-infektiös pneumonit eller interstitiell lungsjukdom.
• Kända hjärnmetastaser som är obehandlade, symtomatiska eller kräver terapi för att kontrollera symtomen. Deltagare med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat behandlingen minst en månad innan försöksbehandlingen påbörjas, är neurologiskt stabila med frånvaro av nya neurologiska symtom i minst 4 veckor före studiestart och har återhämtat sig från effekterna av strålbehandling eller operation. All kortikosteroidanvändning för hjärnmetastaser måste ha avbrutits utan efterföljande uppkomst av symtom i ≥2 veckor före det första studieläkemedlet. Behandling av hjärnmetastaser kan innefatta strålbehandling av hela hjärnan, strålkirurgi eller en kombination som bedöms lämplig av den behandlande läkaren.
• Känd karcinomatös meningit.
• Patienten har en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV; se bilaga B), aktiv ischemisk hjärtsjukdom, hjärtinfarkt inom de senaste sex månaderna, okontrollerad diabetes mellitus, kronisk lever- eller njursjukdom eller allvarlig undernäring.
• Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare (se bilaga C), såsom ketokonazol och erytromycin, bör undvikas under studiebehandlingen med T-DM1.
• Aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika vid cykel 1 dag 1.
• Individer med en historia av en andra malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år och av utredaren bedöms ha låg risk för att den maligniteten ska återkomma. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: livmoderhalscancer in situ och icke-melanom cancer i huden. Patienter med andra cancersjukdomar som diagnostiserats under de senaste 5 åren och som upplevts ha låg risk för återfall bör diskuteras med studiesponsorn för att fastställa lämplighet.
• Patienten har ett medicinskt tillstånd som kräver kronisk systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv medicin inklusive sjukdomsmodifierande medel, eller har krävt sådan terapi under de senaste 2 åren. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Patienten har en aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom eller syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel.
• Deltagaren är positiv för Hepatit B ytantigen, eller Hepatit C RNA.
• Kända hiv-positiva deltagare. HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med pembrolizumab. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner med benmärgsdämpande terapi, det vill säga nab-paklitaxel. Lämpliga studier kommer att genomföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Försökspersonen har fått ett levande vaccin inom 28 dagar efter planerad start av studieterapin. Obs: säsongsinfluensavaccin för infektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (dvs. Flu-Mist ®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna