Um estudo de pembrolizumabe em combinação com trastuzumabe-DM1

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama invasivo confirmado histologicamente ou citologicamente, com doença em estágio IV. Pacientes sem confirmação patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase a partir do exame físico ou avaliação radiológica.
• O tumor primário e/ou a metástase devem ter sido testados para ER, PR e HER2. O paciente deve ter câncer de mama HER2+ de acordo com as diretrizes ASCO CAP 2013.

• Quimioterapia prévia:

  • É necessária história de terapia anterior com trastuzumabe e um taxano, separadamente ou em combinação.
  • Os pacientes devem ter recebido uma linha de terapia anterior para câncer de mama metastático ou ter desenvolvido uma recorrência da doença durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante.
  • Nenhum tratamento prévio com T-DM1 é permitido.
  • A última dose de quimioterapia deve ser pelo menos 21 dias antes do registro.

• Terapia biológica prévia:

  --Os pacientes devem ter descontinuado toda a terapia biológica ou experimental pelo menos 21 dias antes do registro.

• Radioterapia prévia:

  • Os pacientes podem ter recebido radioterapia prévia no cenário metastático ou em estágio inicial.
  • A radioterapia deve ser concluída pelo menos 14 dias antes do registro.
• Na coorte de descalonamento de dose: os indivíduos devem ter doença avaliável. Na coorte de expansão: Os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão que não esteja dentro de um campo previamente irradiado que seja mensurável em tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) por RECIST versão 1.1. As lesões ósseas não são consideradas mensuráveis ​​por definição.
• A idade é ≥18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/μl
  • plaquetas ≥100.000/μl
  • hemoglobina ≥9 g/dL
  • bilirrubina total ≤1,5mg/dL (≤2,0 em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional. ≤5,0 × LSN institucional para pacientes com metástases hepáticas documentadas.
  • albumina >2,5mg/dL
  • creatinina sérica ≤1,5mg/dL ou TFG calculada ≥60 mL/min
  • INR/PT ≤1,5 ​​vezes o LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • aPTT/PTT ≤1,5 ​​vezes LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Os participantes inscritos na expansão da dose devem ter tecido passível de biópsia e estar dispostos a se submeter a uma biópsia de tecido fresco no início do estudo. Os participantes que se submeterem a uma tentativa de procedimento de biópsia de pesquisa para os fins deste protocolo, e nos quais o tecido inadequado for obtido, não são obrigados a repetir a biópsia para continuar no protocolo.

• Os efeitos de pembrolizumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque o tratuzumabe, um componente do T-DM1, é conhecido por ser teratogênico, as mulheres com potencial para engravidar e os homens com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada começando com a primeira dose da terapia do estudo, pela duração de participação no estudo e por mais 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Nota: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, o médico responsável e o investigador principal devem ser informados imediatamente.
  • Durante o estudo, as mulheres não devem amamentar.
  • Indivíduos com potencial para engravidar são definidos como aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente e/ou tiveram um período menstrual no último ano
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se um teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Os pacientes em uso de bisfosfonatos podem continuar recebendo terapia com bisfosfonatos durante o tratamento do estudo.
• A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) deve estar dentro dos limites institucionais do normal, conforme avaliado por ecocardiograma ou MUGA documentado dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• O sujeito recebeu outro agente experimental dentro de 21 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
• O sujeito recebeu pembrolizumabe anterior ou qualquer outra terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou participou de qualquer estudo anterior envolvendo pembrolizumabe.
• Neuropatia pré-existente maior ou igual ao grau 2.
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou T-DM1 ou qualquer um de seus excipientes.
• O sujeito tem qualquer histórico ou evidência de pneumonite não infecciosa ativa ou doença pulmonar intersticial.
• Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Os participantes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento pelo menos um mês antes do início da terapia experimental, estiverem neurologicamente estáveis ​​com ausência de novos sintomas neurológicos por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo e se recuperaram dos efeitos da radioterapia ou cirurgia. Qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ter sido descontinuado sem o aparecimento subsequente de sintomas por ≥2 semanas antes do primeiro medicamento do estudo. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total, radiocirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente.
• Meningite carcinomatosa conhecida.
• O sujeito tem uma doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association; consulte o Apêndice B), doença cardíaca isquêmica ativa, infarto do miocárdio nos últimos seis meses, diabetes mellitus não controlada, doença hepática ou renal crônica ou desnutrição grave.
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (consulte o Apêndice C), como cetoconazol e eritromicina, deve ser evitado durante o tratamento do estudo com T-DM1.
• Infecção ativa requerendo antibióticos intravenosos no ciclo 1 dia 1.
• Indivíduos com histórico de uma segunda malignidade são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ e câncer de pele não melanoma. Pacientes com outros tipos de câncer diagnosticados nos últimos 5 anos e com baixo risco de recorrência devem ser discutidos com o patrocinador do estudo para determinar a elegibilidade.
• O sujeito tem uma condição médica que requer terapia crônica com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora, incluindo agentes modificadores da doença, ou necessitou de tal terapia nos últimos 2 anos. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• O sujeito tem uma doença autoimune ativa ou um histórico documentado de doença ou síndrome autoimune que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores.
• O participante é positivo para o antígeno de superfície da hepatite B ou RNA da hepatite C.
• Participantes HIV positivos conhecidos. Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com pembrolizumabe. Além disso, esses participantes têm maior risco de infecções letais com terapia supressiva da medula óssea, ou seja, nab-paclitaxel. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• O sujeito recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias do início planejado da terapia do estudo. Observação: as vacinas contra a gripe sazonal para infecção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (ou seja, Flu-Mist ®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas