En studie av Pembrolizumab i kombinasjon med Trastuzumab-DM1

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet invasiv brystkreft, med stadium IV sykdom. Pasienter uten patologisk eller cytologisk bekreftelse på metastatisk sykdom bør ha utvetydige bevis på metastasering fra fysisk undersøkelse eller radiologisk evaluering.
• Enten primærsvulsten og/eller metastasen må ha blitt testet for ER, PR og HER2. Pasienten må ha HER2+ brystkreft i henhold til ASCO CAP-retningslinjene 2013.

• Tidligere kjemoterapi:

  • Anamnese med tidligere behandling med trastuzumab og en taxan, separat eller i kombinasjon, er nødvendig.
  • Pasienter må enten ha fått én linje med tidligere behandling for metastatisk brystkreft, eller ha utviklet et tilbakefall av sykdommen under eller innen 6 måneder etter fullført adjuvant behandling.
  • Ingen tidligere behandling med T-DM1 er tillatt.
  • Siste dose kjemoterapi må være minst 21 dager før registrering.

• Tidligere biologisk terapi:

  --Pasienter må ha avbrutt all biologisk eller undersøkelsesbehandling minst 21 dager før registrering.

• Tidligere strålebehandling:

  • Pasienter kan ha mottatt tidligere strålebehandling i enten metastatisk eller tidlig stadium.
  • Strålebehandling må være gjennomført minst 14 dager før registrering.
• I dosedeeskaleringskohorten: Forsøkspersonene må ha evaluerbar sykdom. I ekspansjonskohorten: Forsøkspersonene må ha minst én lesjon som ikke er innenfor et tidligere utstrålt felt som kan måles ved datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) per RECIST versjon 1.1. Benlesjoner anses ikke som målbare per definisjon.
• Alder er ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥1 500/μl
  • blodplater ≥100 000/μl
  • hemoglobin ≥9 g/dL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL (≤2,0 hos pasienter med kjent Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN. ≤5,0 × institusjonell ULN for pasienter med dokumenterte levermetastaser.
  • albumin >2,5 mg/dL
  • serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller beregnet GFR ≥60 mL/min.
  • INR/PT ≤1,5 ​​ganger ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling, så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • aPTT/PTT ≤1,5 ​​ganger ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling, så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Deltakere som melder seg på doseutvidelsen må ha vev som er mottakelig for biopsi og være villige til å gjennomgå en ny vevsbiopsi ved baseline. Deltakere som gjennomgår en forsøkt forskningsbiopsiprosedyre for formålet med denne protokollen, og som får utilstrekkelig vev, er ikke pålagt å gjennomgå en gjentatt biopsi for å fortsette med protokollen.

• Effekten av pembrolizumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi tratuzumab, en komponent i T-DM1, er kjent for å være teratogent, må kvinner i fertil alder og menn i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon fra og med den første dosen av studieterapien, i løpet av varigheten av studiedeltakelse, og i ytterligere 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Merk: avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

  • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør behandlende lege og hovedetterforsker informeres umiddelbart.
  • Under studien bør kvinner ikke amme.
  • Fertile personer er definert som personer som ikke har blitt kirurgisk sterilisert og/eller har hatt menstruasjon det siste året
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis en urinprøve er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Pasienter på bisfosfonater kan fortsette å få bisfosfonatbehandling under studiebehandlingen.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) må være innenfor institusjonelle grenser for normalen, vurdert ved ekkokardiogram eller MUGA dokumentert innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har mottatt et annet undersøkelsesmiddel innen 21 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienten har tidligere mottatt pembrolizumab eller annen anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-behandling, eller har deltatt i tidligere studier som involverer pembrolizumab.
• Eksisterende nevropati større enn eller lik grad 2.
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller T-DM1 eller noen av deres hjelpestoffer.
• Personen har noen historie eller bevis på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.
• Kjente hjernemetastaser som er ubehandlet, symptomatiske eller krever behandling for å kontrollere symptomene. Deltakere med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen minst én måned før oppstart av prøveterapi, er nevrologisk stabile med fravær av nye nevrologiske symptomer i minst 4 uker før studiestart, og har kommet seg etter effekten av strålebehandling. eller kirurgi. Enhver bruk av kortikosteroider for hjernemetastaser må ha blitt avbrutt uten påfølgende opptreden av symptomer i ≥2 uker før det første studiemedikamentet. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling av hele hjernen, strålekirurgi eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen.
• Kjent karsinomatøs meningitt.
• Personen har en ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV; se vedlegg B), aktiv iskemisk hjertesykdom, hjerteinfarkt i løpet av de siste seks månedene, ukontrollert diabetes mellitus, kronisk lever- eller nyresykdom eller alvorlig underernæring.
• Samtidig bruk av potente CYP3A4-hemmere (se vedlegg C), som ketokonazol og erytromycin, bør unngås under studiebehandlingen med T-DM1.
• Aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika ved syklus 1 dag 1.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter. Personer med en historie med andre maligne sykdommer er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: livmorhalskreft in situ og ikke-melanomkreft i huden. Pasienter med andre kreftformer diagnostisert i løpet av de siste 5 årene og som har følt seg med lav risiko for tilbakefall, bør diskuteres med studiesponsoren for å avgjøre kvalifisering.
• Pasienten har en medisinsk tilstand som krever kronisk systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv medisin inkludert sykdomsmodifiserende midler, eller har krevd slik terapi de siste 2 årene. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Personen har en aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom eller syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler.
• Deltakeren er positiv for Hepatitt B overflateantigen, eller Hepatitt C RNA.
• Kjente HIV-positive deltakere. HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med pembrolizumab. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner med benmargsundertrykkende terapi, dvs. nab-paklitaksel. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsterapi når indisert.
• Forsøkspersonen har fått en levende vaksine innen 28 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: sesonginfluensavaksiner for infeksjon er generelt inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (dvs. Flu-Mist ®) er levende svekkede vaksiner, og er ikke tillatt