Studie pembrolizumabu v kombinaci s trastuzumabem-DM1

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený invazivní karcinom prsu, s onemocněním stadia IV. Pacienti bez patologického nebo cytologického potvrzení metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný důkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření.
• Buď primární nádor a/nebo metastáza musí být testovány na ER, PR a HER2. Pacientka musí mít HER2+ rakovinu prsu podle pokynů ASCO CAP 2013.

• Předchozí chemoterapie:

  • Je nutná anamnéza předchozí terapie trastuzumabem a taxanem, samostatně nebo v kombinaci.
  • Pacientky musí buď podstoupit jednu linii předchozí léčby metastatického karcinomu prsu, nebo se u nich během nebo do 6 měsíců po dokončení adjuvantní terapie rozvinula recidiva onemocnění.
  • Žádná předchozí léčba T-DM1 není povolena.
  • Poslední dávka chemoterapie musí být podána nejméně 21 dní před registrací.

• Předchozí biologická léčba:

  --Pacienti musí přerušit veškerou biologickou nebo hodnocenou léčbu nejméně 21 dní před registrací.

• Předchozí radiační terapie:

  • Pacienti mohli dříve podstoupit radiační terapii buď v metastatickém, nebo v časném stadiu.
  • Radiační terapie musí být dokončena alespoň 14 dní před registrací.
• V kohortě s deeskalací dávky: Subjekty musí mít vyhodnotitelné onemocnění. V expanzní kohortě: Subjekty musí mít alespoň jednu lézi, která není v dříve vyzařovaném poli, které je měřitelné na počítačové tomografii (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) podle RECIST verze 1.1. Kostní léze nejsou z definice považovány za měřitelné.
• Věk je ≥18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/μl
  • krevní destičky ≥100 000/μl
  • hemoglobin ≥9 g/dl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 2,0 u pacientů se známým Gilbertsovým syndromem)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální ULN. ≤5,0 × ústavní ULN pro pacienty s dokumentovanými jaterními metastázami.
  • albumin > 2,5 mg/dl
  • sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo vypočtená GFR ≥ 60 ml/min
  • INR/PT ≤1,5násobek ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • aPTT/PTT ≤1,5násobek ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Účastníci, kteří se zapisují do expanze dávky, musí mít tkáň, která je přístupná biopsii, a musí být ochotni podstoupit biopsii čerstvé tkáně na začátku. Účastníci, kteří podstoupili pokus o výzkumnou biopsii pro účely tohoto protokolu a u kterých byla získána neadekvátní tkáň, nemusí podstoupit opakovanou biopsii, aby mohli pokračovat v protokolu.

• Účinky pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že tratuzumab, složka T-DM1, je teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie po dobu trvání účast ve studii a po dobu dalších 120 dnů po poslední dávce studijní medikace. Poznámka: abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měli by být okamžitě informováni ošetřující lékař a hlavní zkoušející.
  • Během studie by ženy neměly kojit.
  • Subjekty ve fertilním věku jsou definovány jako osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány a/nebo měly v posledním roce menstruaci.
• Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Pacienti užívající bisfosfonáty mohou během studijní léčby pokračovat v léčbě bisfosfonáty.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) musí být v rámci ústavních limitů normálu, jak bylo stanoveno echokardiogramem nebo MUGA dokumentovaným během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Subjekt dostal další zkoumanou látku do 21 dnů od první dávky studovaného léčiva.
• Subjekt dříve dostával pembrolizumab nebo jakoukoli jinou terapii anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo se účastnil jakýchkoli předchozích studií zahrnujících pembrolizumab.
• Preexistující neuropatie vyšší nebo rovna 2. stupni.
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo T-DM1 nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Subjekt má jakoukoli anamnézu nebo důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění.
• Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují terapii ke kontrole symptomů. Účastníci s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu alespoň jeden měsíc před zahájením zkušební terapie, jsou neurologicky stabilní s absencí nových neurologických symptomů po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie a zotavili se z účinků radioterapie nebo operaci. Jakékoli použití kortikosteroidů pro mozkové metastázy musí být přerušeno bez následného výskytu příznaků po dobu ≥ 2 týdnů před prvním studovaným lékem. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku, radiochirurgii nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou.
• Známá karcinomatózní meningitida.
• Subjekt má nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie, městnavého srdečního selhání (New York Heart Association, třída III nebo IV; viz příloha B), aktivní ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu během předchozích šesti měsíců, nekontrolovaný diabetes mellitus, chronické onemocnění jater nebo ledvin nebo závažná podvýživa.
• Během studie léčby T-DM1 je třeba se vyvarovat současného užívání silných inhibitorů CYP3A4 (viz příloha C), jako je ketokonazol a erytromycin.
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika v cyklu 1 den 1.
• Jedinci s anamnézou druhé malignity nejsou způsobilí, s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ a nemelanomová rakovina kůže. Pacienti s jinými rakovinami diagnostikovanými během posledních 5 let, u nichž se zdálo, že jsou vystaveni nízkému riziku recidivy, by měli být prodiskutováni se zadavatelem studie, aby se určila způsobilost.
• Subjekt má zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou steroidní terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní medikace včetně látek modifikujících onemocnění, nebo takovou terapii vyžadoval v posledních 2 letech. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Subjekt má aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovanou historii autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresivní látky.
• Účastník je pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo RNA hepatitidy C.
• Známí HIV pozitivní účastníci. HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s pembrolizumabem. Navíc jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí při léčbě supresivní kostní dřeně, tj. nab-paclitaxelem. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Subjekt dostal živou vakcínu do 28 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: vakcíny proti sezónní chřipce pro infekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (tj. Flu-Mist ®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny