Badanie pembrolizumabu w połączeniu z trastuzumabem-DM1

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie inwazyjnego raka piersi w IV stopniu zaawansowania choroby. Pacjenci bez patologicznego lub cytologicznego potwierdzenia choroby przerzutowej powinni mieć jednoznaczne dowody przerzutów w badaniu przedmiotowym lub ocenie radiologicznej.
• Guz pierwotny i/lub przerzuty muszą zostać przebadane pod kątem ER, PR i HER2. Pacjent musi mieć raka piersi HER2+ zgodnie z wytycznymi ASCO CAP 2013.

• Wcześniejsza chemioterapia:

  • Wymagana jest historia wcześniejszej terapii trastuzumabem i taksanem, oddzielnie lub w połączeniu.
  • Pacjenci muszą otrzymać wcześniej jedną linię leczenia raka piersi z przerzutami lub nawrót choroby wystąpił w trakcie leczenia uzupełniającego lub w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu.
  • Nie jest dozwolone wcześniejsze traktowanie T-DM1.
  • Ostatnia dawka chemioterapii musi być co najmniej 21 dni przed rejestracją.

• Wcześniejsza terapia biologiczna:

  --Pacjenci muszą przerwać wszelką terapię biologiczną lub eksperymentalną co najmniej 21 dni przed rejestracją.

• Wcześniejsza radioterapia:

  • Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię w przypadku przerzutów lub wczesnego stadium.
  • Radioterapię należy zakończyć co najmniej 14 dni przed rejestracją.
• W kohorcie deeskalacji dawki: Pacjenci muszą mieć chorobę dającą się ocenić. W rozszerzonej kohorcie: Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę, która nie znajduje się w polu wcześniej napromieniowanym, które można zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z RECIST w wersji 1.1. Zmiany kostne z definicji nie są uważane za mierzalne.
• Wiek wynosi ≥18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/μl
  • płytki krwi ≥100 000/μl
  • hemoglobina ≥9 g/dl
  • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​mg/dl (≤2,0 u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN w placówce. ≤5,0 × ULN w placówce dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby.
  • albumina >2,5 mg/dl
  • kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl lub obliczony GFR ≥60 ml/min
  • INR/PT ≤1,5 ​​razy GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
  • aPTT/PTT ≤1,5 ​​razy GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
• Uczestnicy zapisani do rozszerzenia dawki muszą mieć tkankę nadającą się do biopsji i być gotowi do poddania się biopsji świeżej tkanki na początku badania. Uczestnicy, którzy poddali się próbie biopsji badawczej do celów niniejszego protokołu i u których uzyskano nieodpowiednią tkankę, nie muszą poddawać się powtórnej biopsji w celu kontynuowania protokołu.

• Wpływ pembrolizumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że tratuzumab, składnik T-DM1, ma działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez cały okres udziału w badaniu i przez dodatkowe 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, należy natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego i głównego badacza.
  • Podczas badania kobiety nie powinny karmić piersią.
  • Osoby mogące zajść w ciążę definiuje się jako osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie i/lub miały miesiączkę w ciągu ostatniego roku
• Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
• Pacjenci przyjmujący bisfosfoniany mogą kontynuować leczenie bisfosfonianami podczas leczenia w ramach badania.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) musi mieścić się w instytucjonalnych granicach normy, co oceniono za pomocą echokardiogramu lub MUGA udokumentowanego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent otrzymał inny badany środek w ciągu 21 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Osobnik otrzymywał wcześniej pembrolizumab lub jakąkolwiek inną terapię anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub brał udział we wcześniejszych badaniach z udziałem pembrolizumabu.
• Istniejąca wcześniej neuropatia większa lub równa stopniu 2.
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub T-DM1 lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Pacjent ma jakąkolwiek historię lub dowody czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.
• Znane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów. Uczestnicy z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie co najmniej na miesiąc przed rozpoczęciem terapii próbnej, są stabilni neurologicznie i nie mają nowych objawów neurologicznych przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania oraz wyzdrowiali po skutkach radioterapii lub operacja. Jakiekolwiek stosowanie kortykosteroidów w przypadku przerzutów do mózgu musiało zostać przerwane bez późniejszego pojawienia się objawów przez ≥2 tygodnie przed pierwszym badanym lekiem. Leczenie przerzutów do mózgu może obejmować radioterapię całego mózgu, radiochirurgię lub połączenie, które lekarz prowadzący uzna za właściwe.
• Znane rakowe zapalenie opon mózgowych.
• Pacjent cierpi na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie, niestabilną dusznicę bolesną, niekontrolowaną arytmię serca, zastoinową niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA, patrz Załącznik B), czynną chorobę niedokrwienną serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy niekontrolowana cukrzyca, przewlekła choroba wątroby lub nerek lub ciężkie niedożywienie.
• Podczas badania T-DM1 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz Załącznik C), takich jak ketokonazol i erytromycyna.
• Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków w 1. dniu cyklu 1.
• Osoby z historią drugiego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 5 lat i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak szyjki macicy in situ i nieczerniakowy rak skóry. Pacjenci z innymi nowotworami zdiagnozowanymi w ciągu ostatnich 5 lat i uważani za obarczonych niskim ryzykiem nawrotu powinni zostać omówieni ze sponsorem badania w celu określenia kwalifikowalności.
• Pacjent ma stan medyczny, który wymaga przewlekłej systemowej terapii steroidowej lub jakiejkolwiek innej postaci leków immunosupresyjnych, w tym środków modyfikujących przebieg choroby, lub wymagał takiej terapii w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjent ma aktywną chorobę autoimmunologiczną lub udokumentowaną historię choroby lub zespołu autoimmunologicznego, który wymaga ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych.
• Uczestnik ma pozytywny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C.
• Znani uczestnicy HIV-pozytywni. Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z pembrolizumabem. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas terapii supresyjnej szpiku kostnego, tj. nab-paklitakselu. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Osobnik otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: szczepionki przeciwko grypie sezonowej są na ogół szczepionkami inaktywowanymi i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (tj. Flu-Mist ®) są żywymi, atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone