Een studie van pembrolizumab in combinatie met trastuzumab-DM1

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde invasieve borstkanker hebben, met ziekte in stadium IV. Patiënten zonder pathologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs hebben van metastase uit lichamelijk onderzoek of radiologische evaluatie.
• Ofwel de primaire tumor en/of de metastase moet getest zijn op ER, PR en HER2. Patiënt moet HER2+-borstkanker hebben volgens de ASCO CAP-richtlijnen 2013.

• Eerdere chemotherapie:

  • Voorgeschiedenis van eerdere therapie met trastuzumab en een taxaan, afzonderlijk of in combinatie, is vereist.
  • Patiënten moeten ofwel één lijn eerdere therapie voor gemetastaseerde borstkanker hebben gekregen, ofwel een ziekterecidief hebben ontwikkeld tijdens of binnen 6 maanden na het voltooien van adjuvante therapie.
  • Voorafgaande behandeling met T-DM1 is niet toegestaan.
  • De laatste dosis chemotherapie moet minimaal 21 dagen vóór de registratie zijn.

• Voorafgaande biologische therapie:

  --Patiënten moeten ten minste 21 dagen vóór registratie alle biologische of experimentele therapie hebben gestaakt.

• Voorafgaande bestralingstherapie:

  • Patiënten kunnen eerdere bestralingstherapie hebben gekregen in de gemetastaseerde of in een vroeg stadium.
  • De radiotherapie moet minimaal 14 dagen voor aanmelding zijn afgerond.
• In het dosisde-escalatiecohort: Proefpersonen moeten een evalueerbare ziekte hebben. In het expansiecohort: Proefpersonen moeten ten minste één laesie hebben die niet binnen een eerder bestraald veld ligt dat meetbaar is op computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan volgens RECIST versie 1.1. Botlaesies worden niet per definitie als meetbaar beschouwd.
• Leeftijd is ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/μl
  • bloedplaatjes ≥100.000/μl
  • hemoglobine ≥9 g/dl
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​mg/dl (≤2,0 bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele ULN. ≤5,0 × institutionele ULN voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen.
  • albumine >2,5 mg/dL
  • serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dL of berekende GFR ≥60 ml/min
  • INR/PT ≤1,5 ​​keer ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • aPTT/PTT ≤1,5 ​​keer ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt, zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Deelnemers die deelnemen aan de dosisuitbreiding moeten weefsel hebben dat vatbaar is voor biopsie en bereid zijn om bij aanvang een biopsie van vers weefsel te ondergaan. Deelnemers die een poging tot onderzoeksbiopsie ondergaan voor de doeleinden van dit protocol en bij wie onvoldoende weefsel wordt verkregen, hoeven geen herhaalde biopsie te ondergaan om het protocol voort te zetten.

• De effecten van pembrolizumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat tratuzumab, een bestanddeel van T-DM1, teratogeen is, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die zwanger kunnen worden ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoekstherapie, voor de duur van de behandeling. studiedeelname en gedurende nog eens 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeur heeft voor anticonceptie voor de proefpersoon.

  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moeten de behandelend arts en de hoofdonderzoeker hiervan onmiddellijk op de hoogte worden gebracht.
  • Tijdens het onderzoek mogen vrouwen geen borstvoeding geven.
  • Onderwerpen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd en/of in het afgelopen jaar een menstruatie hebben gehad
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als een urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Patiënten die bisfosfonaten gebruiken, kunnen tijdens de studiebehandeling bisfosfonaattherapie blijven krijgen.
• De linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) moet binnen de institutionele grenzen van normaal zijn, zoals beoordeeld door middel van een echocardiogram of MUGA, gedocumenteerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• De proefpersoon heeft binnen 21 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel een ander onderzoeksgeneesmiddel gekregen.
• De proefpersoon heeft eerder pembrolizumab of een andere anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-therapie gekregen of heeft deelgenomen aan eerdere onderzoeken met pembrolizumab.
• Reeds bestaande neuropathie hoger dan of gelijk aan graad 2.
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of T-DM1 of een van hun hulpstoffen.
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis of bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis of interstitiële longziekte.
• Bekende hersenmetastasen die onbehandeld, symptomatisch zijn of therapie vereisen om de symptomen onder controle te houden. Deelnemers met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze de behandeling ten minste één maand voorafgaand aan de start van de proeftherapie hebben voltooid, neurologisch stabiel zijn met afwezigheid van nieuwe neurologische symptomen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en hersteld zijn van de effecten van radiotherapie of een operatie. Elk gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen moet ≥2 weken vóór het eerste onderzoeksgeneesmiddel zijn gestaakt zonder dat er symptomen optreden. De behandeling van hersenmetastasen kan bestaan ​​uit radiotherapie van de gehele hersenen, radiochirurgie of een combinatie die door de behandelend arts passend wordt geacht.
• Bekende carcinomateuze meningitis.
• De patiënt heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV; zie Bijlage B), actieve ischemische hartziekte, myocardinfarct in de voorgaande zes maanden, ongecontroleerde diabetes mellitus, chronische lever- of nierziekte of ernstige ondervoeding.
• Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers (zie bijlage C), zoals ketoconazol en erytromycine, moet worden vermeden tijdens de studiebehandeling met T-DM1.
• Actieve infectie die intraveneuze antibiotica vereist in cyclus 1 dag 1.
• Personen met een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ en niet-melanoomkanker van de huid. Patiënten met andere vormen van kanker die in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op recidief hebben, moeten met de studiesponsor worden besproken om te bepalen of ze in aanmerking komen.
• De patiënt heeft een medische aandoening die chronische systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie vereist, waaronder ziektemodificerende middelen, of heeft een dergelijke therapie in de afgelopen 2 jaar nodig gehad. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• De patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressieve middelen nodig zijn.
• De deelnemer is positief voor Hepatitis B-oppervlakte-antigeen of Hepatitis C-RNA.
• Bekende hiv-positieve deelnemers. HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met pembrolizumab. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties met beenmergonderdrukkende therapie, d.w.z. nab-paclitaxel. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor infectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (d.w.z. Flu-Mist ®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan