A pembrolizumab és a trastuzumab-DM1 kombinációjának vizsgálata

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt invazív emlőrákban kell lenniük, IV. stádiumú betegséggel. Azoknál a betegeknél, akiknél a metasztázisos betegség kóros vagy citológiailag nem igazolt, a fizikális vizsgálat vagy radiológiai értékelés alapján egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a metasztázisra.
• Az elsődleges daganatot és/vagy az áttétet ER, PR és HER2 szempontjából vizsgálták. A betegnek HER2+ emlőrákban kell szenvednie az ASCO CAP 2013-as irányelvei szerint.

• Korábbi kemoterápia:

  • Szükséges a trasztuzumabbal és taxánnal, külön-külön vagy kombinációban végzett korábbi kezelés anamnézisében.
  • A betegeknek vagy egy korábbi terápiában kell részesülniük a metasztatikus emlőrák kezelésére, vagy a betegség kiújulását kell kifejteni az adjuváns kezelés alatt vagy az azt követő 6 hónapon belül.
  • Előzetes T-DM1 kezelés nem megengedett.
  • Az utolsó kemoterápia adagnak legalább 21 nappal a regisztráció előtt kell lennie.

• Korábbi biológiai terápia:

  – A betegeknek a regisztráció előtt legalább 21 nappal abba kell hagyniuk minden biológiai vagy vizsgálati terápiát.

• Előzetes sugárterápia:

  • Előfordulhat, hogy a betegek előzetes sugárkezelésben részesültek áttétes vagy korai stádiumban.
  • A sugárkezelést legalább 14 nappal a regisztráció előtt be kell fejezni.
• A dóziscsökkentési kohorszban: Az alanyoknak értékelhető betegséggel kell rendelkezniük. Az expanziós kohorszban: Az alanyoknak legalább egy olyan lézióval kell rendelkezniük, amely nem olyan korábban kisugárzott térben van, amely számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérhető a RECIST 1.1-es verziója szerint. A csontsérülések definíció szerint nem tekinthetők mérhetőnek.
• Életkor ≥18 év.
• ECOG teljesítmény állapota ≤2 (Karnofsky ≥60%, lásd A függelék)

• A résztvevőknek normál szervi és csontvelői funkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥1500/μl
  • vérlemezkék ≥100 000/μl
  • hemoglobin ≥9 g/dl
  • összbilirubin ≤1,5 ​​mg/dl (≤2,0 ismert Gilberts-szindrómás betegeknél)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × intézményi ULN. ≤5,0 × intézményi ULN dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél.
  • albumin > 2,5 mg/dl
  • szérum kreatinin ≤1,5mg/dl vagy számított GFR ≥60mL/perc
  • INR/PT ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
  • aPTT/PTT ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelést kap, mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A dóziskiterjesztésben részt vevő résztvevőknek biopsziára alkalmas szövettel kell rendelkezniük, és késznek kell lenniük arra, hogy a kiinduláskor friss szövetbiopszián menjenek át. Azoknak a résztvevőknek, akik kísérleti biopsziás eljáráson esnek át a jelen protokoll értelmében, és akiknél nem megfelelő szövetet nyernek, nem kell ismételt biopsziát alávetni a protokoll folytatásához.

• A pembrolizumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a tratuzumab, a T-DM1 egyik komponense ismert, hogy teratogén, a fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korú férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálat időtartama alatt. vizsgálatban való részvételre, és további 120 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. Megjegyzés: az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

  • Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesíteni kell a kezelőorvost és a vizsgálatvezetőt.
  • A vizsgálat ideje alatt a nők nem szoptathatnak.
  • Fogamzóképes korú alanynak minősülnek azok, akiket nem műtétileg sterilizáltak és/vagy menstruációjuk volt az elmúlt évben.
• A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
• A biszfoszfonátokat szedő betegek továbbra is kaphatnak biszfoszfonát-terápiát a vizsgálati kezelés alatt.
• A bal kamrai ejekciós frakciónak (LVEF) az echokardiogrammal vagy a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül dokumentált MUGA-val értékelt normál határokon belül kell lennie.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Az alany a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 21 napon belül újabb vizsgálati szert kapott.
• Az alany korábban pembrolizumabot vagy bármilyen más anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 kezelést kapott, vagy részt vett bármilyen korábbi, pembrolizumabot érintő vizsgálatban.
• A már meglévő neuropátia 2-es fokozatnál nagyobb vagy egyenlő.
• Pembrolizumabbal vagy T-DM1-gyel vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• Az alanynak bármilyen kórtörténete vagy bizonyítéka van aktív, nem fertőző tüdőgyulladásra vagy intersticiális tüdőbetegségre.
• Ismert agyi metasztázisok, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy terápiát igényelnek a tünetek szabályozására. A korábban diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők jogosultak arra, hogy a kezelést legalább egy hónappal a próbaterápia megkezdése előtt befejezték, neurológiailag stabilak, új neurológiai tünetek hiányában legalább 4 hétig a vizsgálatba való belépés előtt, és felépültek a sugárkezelés hatásaiból. vagy műtét. Az agyi metasztázisok kezelésére alkalmazott kortikoszteroidok alkalmazását legalább 2 héttel az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt fel kell függeszteni a tünetek későbbi megjelenése nélkül. Az agyi metasztázisok kezelése magában foglalhatja a teljes agy radioterápiáját, sugársebészetét vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombinációt.
• Ismert karcinómás agyhártyagyulladás.
• Az alanynak kontrollálatlan interkurrens betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan, kontrollálatlan magas vérnyomást, instabil angina pectorist, kontrollálatlan szívritmuszavart, pangásos szívelégtelenséget (New York Heart Association III. vagy IV. osztály; lásd a B függeléket), aktív ischaemiás szívbetegség, szívinfarktus az elmúlt hat hónapban kontrollálatlan diabetes mellitus, krónikus máj- vagy vesebetegség vagy súlyos alultápláltság.
• A T-DM1-gyel végzett vizsgálati kezelés során kerülni kell az erős CYP3A4 gátlók (lásd a C függeléket), például a ketokonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazását.
• Intravénás antibiotikumot igénylő aktív fertőzés az 1. ciklus 1. napján.
• Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében másodlagos rosszindulatú daganat szerepel, nem támogathatók, kivéve a következő körülményeket. Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 5 éve betegségtől mentesek legyenek, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának. A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálták és kezelték őket: méhnyakrák in situ és nem melanómás bőrrák. Az elmúlt 5 évben diagnosztizált egyéb rákos megbetegedésekben szenvedő betegeket, akiknél alacsony a kiújulás kockázata, meg kell beszélni a vizsgálat szponzorával a jogosultság megállapítása érdekében.
• Az alanynak olyan egészségügyi állapota van, amely krónikus szisztémás szteroid terápiát vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel, beleértve a betegséget módosító szereket, vagy ilyen terápiára volt szüksége az elmúlt 2 évben. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Az alanynak aktív autoimmun betegsége van, vagy dokumentált autoimmun betegsége vagy szindrómája van, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel.
• A résztvevő pozitív a Hepatitis B felszíni antigénre vagy a Hepatitis C RNS-re.
• Ismert HIV-pozitív résztvevők. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a pembrolizumabbal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetőségére. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél fokozott a halálos fertőzések kockázata a csontvelő-szuppresszív terápia, azaz a nab-paclitaxel alkalmazása esetén. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.
• Az alany élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 28 napon belül. Megjegyzés: a szezonális influenza elleni védőoltások általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Az Flu-Mist ®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek