Une étude sur le pembrolizumab en association avec le trastuzumab-DM1

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement, avec une maladie de stade IV. Les patients sans confirmation pathologique ou cytologique de la maladie métastatique doivent avoir des preuves sans équivoque de métastases à l'examen physique ou à l'évaluation radiologique.
• La tumeur primaire et/ou la métastase doivent avoir été testées pour ER, PR et HER2. Le patient doit avoir un cancer du sein HER2 + selon les directives ASCO CAP 2013.

• Chimiothérapie antérieure :

  • Des antécédents de traitement antérieur par le trastuzumab et un taxane, séparément ou en association, sont requis.
  • Les patientes doivent soit avoir reçu une ligne de traitement préalable pour le cancer du sein métastatique, soit avoir développé une récidive de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant.
  • Aucun traitement préalable avec T-DM1 n'est autorisé.
  • La dernière dose de chimiothérapie doit avoir eu lieu au moins 21 jours avant l'inscription.

• Traitement biologique antérieur :

  --Les patients doivent avoir interrompu tout traitement biologique ou expérimental au moins 21 jours avant l'inscription.

• Radiothérapie antérieure :

  • Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure dans le cadre métastatique ou à un stade précoce.
  • La radiothérapie doit être terminée au moins 14 jours avant l'inscription.
• Dans la cohorte de désescalade de dose : les sujets doivent avoir une maladie évaluable. Dans la cohorte d'expansion : les sujets doivent avoir au moins une lésion qui ne se trouve pas dans un champ précédemment rayonné qui est mesurable par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon la version 1.1 de RECIST. Les lésions osseuses ne sont pas considérées comme mesurables par définition.
• L'âge est ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/μl
  • plaquettes ≥100 000/μl
  • hémoglobine ≥9 g/dL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (≤ 2,0 chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle. ≤ 5,0 × LSN institutionnelle pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées.
  • albumine > 2,5 mg/dL
  • créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou DFG calculé ≥ 60 mL/min
  • INR/PT ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • aPTT/PTT ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Les participants qui s'inscrivent à l'expansion de la dose doivent avoir des tissus qui se prêtent à la biopsie et être disposés à subir une biopsie de tissus frais au départ. Les participants qui subissent une tentative de biopsie de recherche aux fins de ce protocole, et chez qui un tissu inadéquat est obtenu, ne sont pas tenus de subir une nouvelle biopsie afin de poursuivre le protocole.

• Les effets du pembrolizumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que le tratuzumab, un composant du T-DM1, est connu pour être tératogène, les femmes en âge de procréer et les hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate dès la première dose du traitement à l'étude, pendant toute la durée de participation à l'étude, et pendant 120 jours supplémentaires après la dernière dose du médicament à l'étude. Remarque : l'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, le médecin traitant et l'investigateur principal doivent être informés immédiatement.
  • Pendant l'étude, les femmes ne doivent pas allaiter.
  • Les sujets en âge de procréer sont définis comme ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement et/ou qui ont eu des règles au cours de l'année écoulée
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si un test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les patients sous bisphosphonates peuvent continuer à recevoir un traitement par bisphosphonates pendant le traitement à l'étude.
• La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être dans les limites institutionnelles de la normale, évaluée par échocardiogramme ou MUGA documenté dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Le sujet a reçu un autre agent expérimental dans les 21 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet a déjà reçu du pembrolizumab ou tout autre traitement anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou a participé à des études antérieures impliquant le pembrolizumab.
• Neuropathie préexistante supérieure ou égale au grade 2.
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou au T-DM1 ou à l'un de leurs excipients.
• Le sujet a des antécédents ou des signes de pneumonie active non infectieuse ou de maladie pulmonaire interstitielle.
• Métastases cérébrales connues non traitées, symptomatiques ou nécessitant une thérapie pour contrôler les symptômes. Les participants avec des métastases cérébrales déjà diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé le traitement au moins un mois avant le début de la thérapie d'essai, sont neurologiquement stables avec une absence de nouveaux symptômes neurologiques pendant au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude, et se sont remis des effets de la radiothérapie ou la chirurgie. Toute utilisation de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales doit avoir été interrompue sans apparition ultérieure de symptômes pendant ≥ 2 semaines avant le premier médicament à l'étude. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier, la radiochirurgie ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant.
• Méningite carcinomateuse connue.
• Le sujet a une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Classe III ou IV ; voir l'annexe B), une cardiopathie ischémique active, un infarctus du myocarde au cours des six mois précédents, diabète sucré non contrôlé, maladie hépatique ou rénale chronique ou malnutrition sévère.
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir l'annexe C), tels que le kétoconazole et l'érythromycine, doit être évitée pendant le traitement de l'étude avec le T-DM1.
• Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux au cycle 1 jour 1.
• Les personnes ayant des antécédents d'une seconde tumeur maligne ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et cancer de la peau autre que le mélanome. Les patients atteints d'autres cancers diagnostiqués au cours des 5 dernières années et considérés comme à faible risque de récidive doivent être discutés avec le promoteur de l'étude pour déterminer leur éligibilité.
• Le sujet a une condition médicale qui nécessite une thérapie stéroïdienne systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur, y compris des agents modificateurs de la maladie, ou a nécessité une telle thérapie au cours des 2 dernières années. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Le sujet a une maladie auto-immune active ou des antécédents documentés de maladie ou de syndrome auto-immun qui nécessite des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs.
• Le participant est positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'ARN de l'hépatite C.
• Participants séropositifs connus. Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le pembrolizumab. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles avec un traitement suppressif de la moelle osseuse, c'est-à-dire le nab-paclitaxel. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Le sujet a reçu un vaccin vivant dans les 28 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : les vaccins contre la grippe saisonnière contre les infections sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (c.-à-d. Flu-Mist ®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés