Uno studio su Pembrolizumab in combinazione con Trastuzumab-DM1

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente o citologicamente, con malattia in stadio IV. I pazienti senza conferma patologica o citologica della malattia metastatica dovrebbero avere evidenza inequivocabile di metastasi dall'esame obiettivo o dalla valutazione radiologica.
• Il tumore primario e/o la metastasi devono essere stati testati per ER, PR e HER2. La paziente deve avere un carcinoma mammario HER2+ secondo le linee guida ASCO CAP 2013.

• Chemioterapia precedente:

  • È richiesta una storia di precedente terapia con trastuzumab e un taxano, separatamente o in combinazione.
  • I pazienti devono aver ricevuto una linea di terapia precedente per carcinoma mammario metastatico o aver sviluppato una recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.
  • Non è consentito alcun trattamento precedente con T-DM1.
  • L'ultima dose di chemioterapia deve essere almeno 21 giorni prima della registrazione.

• Terapia biologica precedente:

  --I pazienti devono aver interrotto tutte le terapie biologiche o sperimentali almeno 21 giorni prima della registrazione.

• Radioterapia precedente:

  • I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia in fase metastatica o in fase iniziale.
  • La radioterapia deve essere completata almeno 14 giorni prima della registrazione.
• Nella coorte di riduzione della dose: i soggetti devono avere una malattia valutabile. Nella coorte di espansione: i soggetti devono avere almeno una lesione che non si trova all'interno di un campo precedentemente irradiato che sia misurabile con la tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica (MRI) secondo RECIST versione 1.1. Le lesioni ossee non sono considerate misurabili per definizione.
• L'età è ≥18 anni.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/μl
  • piastrine ≥100.000/μl
  • emoglobina ≥9 g/dL
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​mg/dL (≤2,0 nei pazienti con sindrome di Gilbert nota)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale. ≤5,0 × ULN istituzionale per pazienti con metastasi epatiche documentate.
  • albumina > 2,5 mg/dL
  • creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL o GFR calcolato ≥60 ml/min
  • INR/PT ≤1,5 ​​volte ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
  • aPTT/PTT ≤1,5 ​​volte ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• I partecipanti che si iscrivono all'espansione della dose devono avere tessuto suscettibile di biopsia ed essere disposti a sottoporsi a una biopsia di tessuto fresco al basale. I partecipanti che si sottopongono a un tentativo di procedura di biopsia di ricerca ai fini del presente protocollo e in cui si ottiene tessuto inadeguato, non sono tenuti a sottoporsi a una nuova biopsia per continuare il protocollo.

• Gli effetti di pembrolizumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché il tratuzumab, un componente del T-DM1, è noto per essere teratogeno, le donne in età fertile e gli uomini in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire dalla prima dose della terapia in studio, per la durata del partecipazione allo studio e per ulteriori 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, il medico curante e il ricercatore principale devono essere informati immediatamente.
  • Durante lo studio, le donne non devono allattare.
  • Si definiscono soggetti potenzialmente fertili coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente e/o hanno avuto un ciclo mestruale nell'ultimo anno
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se un test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I pazienti che assumono bifosfonati possono continuare a ricevere la terapia con bifosfonati durante il trattamento in studio.
• La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve rientrare nei limiti istituzionali del normale come valutato mediante ecocardiogramma o MUGA documentato entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Il soggetto ha ricevuto un altro agente sperimentale entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• - Il soggetto ha ricevuto in precedenza pembrolizumab o qualsiasi altra terapia anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o ha partecipato a studi precedenti che coinvolgono pembrolizumab.
• Neuropatia preesistente maggiore o uguale al grado 2.
• Ipersensibilità a pembrolizumab o T-DM1 o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• - Il soggetto ha una storia o evidenza di polmonite attiva, non infettiva o malattia polmonare interstiziale.
• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento almeno un mese prima dell'inizio della terapia di prova, sono neurologicamente stabili con un'assenza di nuovi sintomi neurologici per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e si sono ripresi dagli effetti della radioterapia o intervento chirurgico. Qualsiasi uso di corticosteroidi per metastasi cerebrali deve essere stato interrotto senza la successiva comparsa di sintomi per ≥2 settimane prima del primo farmaco in studio. Il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante.
• Meningite carcinomatosa nota.
• Il soggetto ha una malattia intercorrente non controllata che include, ma non è limitata a, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association; vedere Appendice B), cardiopatia ischemica attiva, infarto del miocardio nei sei mesi precedenti, diabete mellito non controllato, malattie epatiche o renali croniche o grave malnutrizione.
• L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (vedere Appendice C), come ketoconazolo ed eritromicina, deve essere evitato durante il trattamento in studio con T-DM1.
• Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa al ciclo 1 giorno 1.
• Gli individui con una storia di una seconda neoplasia non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro cervicale in situ e cancro della pelle non melanoma. I pazienti con altri tumori diagnosticati negli ultimi 5 anni e ritenuti a basso rischio di recidiva devono essere discussi con lo sponsor dello studio per determinare l'ammissibilità.
• Il soggetto ha una condizione medica che richiede una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaci immunosoppressivi inclusi agenti modificanti la malattia, o ha richiesto tale terapia negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• - Il soggetto ha una malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori.
• Il partecipante è positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o l'RNA dell'epatite C.
• Partecipanti sieropositivi noti. I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con pembrolizumab. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali con la terapia soppressiva del midollo osseo, cioè nab-paclitaxel. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• - Il soggetto ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale per l'infezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist ®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti