Eine Studie zu Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab-DM1

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten invasiven Brustkrebs im Stadium IV der Erkrankung haben. Patienten ohne pathologische oder zytologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung sollten einen eindeutigen Hinweis auf eine Metastasierung durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung haben.
• Entweder der Primärtumor und/oder die Metastasen müssen auf ER, PR und HER2 getestet worden sein. Der Patient muss gemäß den ASCO CAP-Richtlinien 2013 an HER2+-Brustkrebs leiden.

• Vorherige Chemotherapie:

  • Vorgeschichte einer vorherigen Therapie mit Trastuzumab und einem Taxan, einzeln oder in Kombination, ist erforderlich.
  • Die Patientinnen müssen entweder eine vorherige Therapielinie für metastasierten Brustkrebs erhalten haben oder während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie ein Wiederauftreten der Krankheit entwickelt haben.
  • Eine vorherige Behandlung mit T-DM1 ist nicht erlaubt.
  • Die letzte Dosis der Chemotherapie muss mindestens 21 Tage vor der Registrierung erfolgen.

• Vorherige biologische Therapie:

  --Patienten müssen alle biologischen oder Prüftherapien mindestens 21 Tage vor der Registrierung abgebrochen haben.

• Vorherige Strahlentherapie:

  • Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie entweder im metastasierten oder frühen Stadium erhalten.
  • Die Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor der Registrierung abgeschlossen sein.
• In der Dosis-Deeskalationskohorte: Die Probanden müssen eine auswertbare Krankheit haben. In der Erweiterungskohorte: Die Probanden müssen mindestens eine Läsion haben, die sich nicht in einem zuvor bestrahlten Feld befindet, das bei einer Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) messbar ist gemäß RECIST Version 1.1. Knochenläsionen gelten per Definition nicht als messbar.
• Alter ist ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 2,0 bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle ULN. ≤5,0 × institutioneller ULN für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen.
  • Albumin > 2,5 mg/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder berechnete GFR ≥ 60 ml/min
  • INR/PT ≤ 1,5 mal ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • aPTT/PTT ≤ 1,5-fache ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Teilnehmer, die sich für die Dosiserweiterung anmelden, müssen Gewebe haben, das für eine Biopsie geeignet ist, und bereit sein, sich zu Beginn einer frischen Gewebebiopsie zu unterziehen. Teilnehmer, die sich für die Zwecke dieses Protokolls einer versuchten Forschungsbiopsie unterziehen und bei denen unzureichendes Gewebe gewonnen wird, müssen sich keiner erneuten Biopsie unterziehen, um das Protokoll fortzusetzen.

• Die Auswirkungen von Pembrolizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Tratuzumab, ein Bestandteil von T-DM1, bekanntermaßen teratogen ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer im gebärfähigen Alter zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie für die Dauer von eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden Studienteilnahme und für weitere 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollten der behandelnde Arzt und der leitende Prüfarzt unverzüglich informiert werden.
  • Während der Studie sollten Frauen nicht stillen.
  • Personen im gebärfähigen Alter sind definiert als Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden und/oder im vergangenen Jahr eine Monatsblutung hatten
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn ein Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Patienten unter Bisphosphonaten können die Bisphosphonattherapie während der Studienbehandlung fortsetzen.
• Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) muss innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalwerts liegen, wie durch Echokardiogramm oder MUGA bestimmt, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments dokumentiert wurde.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Das Subjekt hat zuvor Pembrolizumab oder eine andere Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Therapie erhalten oder an früheren Studien mit Pembrolizumab teilgenommen.
• Vorbestehende Neuropathie größer oder gleich Grad 2.
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder T-DM1 oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis oder einer interstitiellen Lungenerkrankung.
• Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Symptomkontrolle erfordern. Teilnehmer mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie die Behandlung mindestens einen Monat vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen haben, neurologisch stabil sind, mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn keine neuen neurologischen Symptome aufweisen und sich von den Auswirkungen der Strahlentherapie erholt haben oder Operation. Jegliche Anwendung von Kortikosteroiden bei Hirnmetastasen muss ohne nachfolgendes Auftreten von Symptomen für ≥2 Wochen vor der ersten Studienmedikation abgesetzt worden sein. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirn-Strahlentherapie, Strahlenchirurgie oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird.
• Bekannte karzinomatöse Meningitis.
• Das Subjekt hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV; siehe Anhang B), aktive ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate, unkontrollierter Diabetes mellitus, chronische Leber- oder Nierenerkrankung oder schwere Unterernährung.
• Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Hemmer (siehe Anhang C) wie Ketoconazol und Erythromycin sollte während der Studienbehandlung mit T-DM1 vermieden werden.
• Aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika am Tag 1 des Zyklus 1 erfordert.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer zweiten Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und nicht-melanozytärer Hautkrebs. Patienten mit anderen Krebsarten, die in den letzten 5 Jahren diagnostiziert wurden und bei denen ein geringes Rezidivrisiko besteht, sollten mit dem Studiensponsor besprochen werden, um die Eignung zu bestimmen.
• Das Subjekt hat einen medizinischen Zustand, der eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiver Medikation einschließlich krankheitsmodifizierender Mittel erfordert, oder hat eine solche Therapie in den letzten 2 Jahren benötigt. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Das Subjekt hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert.
• Der Teilnehmer ist positiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen oder Hepatitis C-RNA.
• Bekannte HIV-positive Teilnehmer. HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pembrolizumab nicht geeignet. Darüber hinaus haben diese Teilnehmer ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen mit einer knochenmarksupprimierenden Therapie, d. h. Nab-Paclitaxel. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Infektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (d. h. Flu-Mist ®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt