Sapanisertibi hoidettaessa potilaita, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen virtsarakon syöpä, jossa on TSC1- ja/tai TSC2-mutaatioita

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti
• Täytyy olla histologisesti vahvistettu siirtymävaiheen solusyöpä (TCC, joka tunnetaan myös nimellä uroteelisyöpä), paikallisesti edennyt tai metastaattinen
• Potilaalla on oltava CLIA-sertifioidun laboratorion tunnistama TCC-kasvaimet, joissa on TSC1- tai TSC2-mutaatio.
• Ellei esiseulonta ole suoritettu Yalen kliinisen molekyylipatologian laboratoriossa (YCMPL), potilailla on oltava TCC-kasvainkudos saatavilla vähintään 10 värjäämättömänä objektilaseina tai formaliinikiinnitettynä parafiiniin upotettuna (FFPE) lohkona (FFPE-blokki erittäin). suositeltu ja suositeltava) yhdessä bukkaalisen vanupuikolla; jos objektilasien määrä on alle 10, biopsiaa tulisi harkita; jos biopsia katsotaan vaaralliseksi, tapauksesta voidaan keskustella tutkimuksen päätutkijan (PI) kanssa ja kelpoisuus on hyväksyttävä

• Potilaalle on täytynyt kehittyä taudin eteneminen hoidon aikana tai sen jälkeen vähintään yhdellä platinaa sisältävällä hoito-ohjelmalla (esim. gemsitabiini/sisplatiini [GC], metotreksaatti-vinblastiini-doksorubisiini-sisplatiini [MVAC], karboplatiini, gemsitabiini [CarboGem]) paikallisesti edenneen ei-leikkauksen vuoksi. tai etäpesäkkeinen uroteelisyöpä tai sairauden uusiutuminen, tai sen on oltava sopimaton tai kelpaamaton sisplatiinipohjaiseen kemoterapiaan; ei ole rajoituksia saatujen aikaisempien kemoterapeuttisten aineiden linjojen lukumäärälle

  • Potilaat, joiden eteneminen eteni 12 kuukauden kuluessa platinaa sisältävästä neoadjuvantti- tai adjuvanttihoito-ohjelmasta, katsotaan toisen linjan potilaiksi. siksi nämä potilaat voivat myös olla kelvollisia

  • Potilaat, jotka eivät ole kelvollisia tai kelpaamattomia sisplatiinipohjaiseen kemoterapiaan jollakin seuraavista kriteereistä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen:

    • Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykypiste 2
    • Kreatiniinipuhdistuma < 60 ml/min
    • 25 dB:n kuulonalenema (audiometrialla mitattuna) kahdella vierekkäisellä taajuudella
    • Aste >= 2 perifeerinen neuropatia
• ECOG-suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Seerumin paastoglukoosi = < 130 mg/dl
• Glykosyloidun hemoglobiinin mittaus (HbA1c) < 7,0 %
• Paaston triglyseridit = < 300 mg/dl
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN) ja = < 5 ULN, jos maksametastaaseja on esittää
• Kreatiniini = < 1,5 x laitoksen normaalin ylärajat (UNL) TAI kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min perustuen joko Cockcroft-Gaultin arvioon tai virtsankeräykseen (12 tai 24 tuntia)
• Potilaat, joilla on hallinnassa oleva diabetes, saavat osallistua tutkimukseen; hallittu diabetes määritellään paastoverensokeriksi (FBS) = 130 mg/dl tai vähemmän, ja potilaat, joiden FBS voidaan saattaa tälle alueelle lääkehoidolla, ovat oikeutettuja tutkimukseen.

• MLN0128:n (TAK-228) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; hedelmällisyys- ja kehitystutkimuksia MLN0128:lla (TAK-228) ei ole tehty; Muiden mTOR-estäjien (eli rapamysiinin ja muiden rapalogien) mahdollisen vaaran kehittyvälle sikiölle perusteella hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee välttää raskaaksi tulemista käyttäessään mitä tahansa mTOR-estäjää, mukaan lukien MLN0128 (TAK-228)

  • Naispotilaiden tulee:

    • Olla postmenopausaalinen vähintään 1 vuosi ennen seulontakäyntiä, TAI
    • Ole kirurgisesti steriili, TAI
    • Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostukaa käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)menetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivän ajan (tai pidempään, paikallisten merkintöjen mukaan). [esim. Yhdysvaltojen tuoteseloste [USPI], valmisteyhteenveto [SmPC] jne.;]) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, TAI
    • suostu harjoittamaan todellista pidättymistä, kun se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista; HUOMAA: ajoittainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitushoito, vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetyksen amenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä

  • Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila postvasektomia), on:

    • suostut käyttämään erittäin tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
    • Suostu harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista (HUOM: säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät naispuoliselle kumppanille], vieroitushoito, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä; naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä)
    • JA suostuvat olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 120 päivän sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisesta
• Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, immunoterapiaa tai tutkimushoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) tai palliatiivista sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvista haittatapahtumista 1. asteeseen tai lähtötasoon; potilaat, joilla on stabiileja, kontrolloituja asteen 2 haittavaikutuksia, kuten perifeeristä neuropatiaa, kilpirauhasen vajaatoimintaa, verenpainetautia, lisämunuaisten vajaatoimintaa tai hiustenlähtöä, ovat sallittuja, kun niistä on keskusteltu proteesin hoitajan kanssa.

• Potilaat, joiden tiedetään olevan oireenmukainen hoitamaton keskushermosto (mukaan lukien aivot, selkäydin); potilaat, joilla on aivojen/keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Hoidetut aivo-/CNS-etäpesäkkeet
  • Ei näyttöä taudin etenemisestä >= 3 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
  • Ei verenvuotoa hoidon jälkeen
  • Deksametasonihoito 4 viikon ajan ennen ensimmäisen TAK-228-annoksen antamista
  • Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille tai epilepsialääkkeille
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MLN0128 (TAK-228)
• Potilaat, jotka käyttävät systeemisiä kortikosteroideja (laskimonsisäisiä (IV) tai oraalisia steroideja, ei kuitenkaan inhaloitavia, paikallisia tai oftalmisia kortikosteroideja) tai epilepsialääkkeitä hoidettujen aivometastaasien hoitoon
• Potilaat, jotka ottavat vahvoja sytokromi P450 (CYP) 3A4:n, CYP2C19:n tai CYP2C9:n estäjiä ja/tai induktoreita 1 viikon aikana ennen ensimmäistä MLN0128:n (TAK-228) annosta; jos henkilö tarvitsee hoitoa vahvoilla CYP3A4:n, CYP2C19:n ja/tai CYP2C9:n estäjillä ja/tai indusoijilla, on harkittava vaihtoehtoista hoitoa; jos vaihtoehtoa ei ole saatavilla, yksi tällainen lääkitys voidaan sallia, kun asiasta on keskusteltu tutkimusperiaatteen tutkijan kanssa
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö (lukuun ottamatta nopeudeltaan säädeltyä eteisvärinä/lepatus) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat ja imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska MLN0128:lla (TAK-228) ei ole tehty hedelmällisyyttä ja kehitystä koskevia tutkimuksia ja sillä on mahdollinen riski haittavaikutuksille, mukaan lukien teratogeenisuus ja abortin riski. imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan MLN0128:lla (TAK-228)
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia MLN0128:n (TAK-228) kanssa. HIV-potilaat, joita hoidetaan hoito-ohjelmilla, joilla on alhainen CYP450:n esto, voidaan kuitenkin sallia, kunhan potilaan yleinen terveydentila ja CD4-arvot ovat hyväksyttävillä tasoilla
• Potilaat, joilla on nopeuskorjatun QT-ajan (QTc) pidentynyt lähtötilanne (esim. toistuva QTc-ajan osoittaminen > 480 millisekuntia tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai torsades de pointes)
• Potilaat, joilla on hoitamaton tai aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio

• Merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus tutkimukseen tullessa, mukaan lukien

  • Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg)
  • Keuhkoverenpainetauti
  • Hallitsematon astma tai happi (O2) saturaatio < 90 % ABG (valtimoveren kaasu) analyysillä tai pulssioksimetrialla huoneilmasta
  • Merkittävä läppäsairaus; vakava regurgitaatio tai ahtauma kuvantamalla riippumatta oireiden hallinnasta lääketieteellisellä toimenpiteellä tai aiemmasta läppävaihdosta
  • Lääketieteellisesti merkittävä (oireinen) bradykardia
• Aiemman maha-suolikanavan (GI) leikkauksen, maha-suolikanavan sairauden tai tuntemattomasta syystä johtuvat imeytymishäiriöt, jotka voivat muuttaa MLN0128:n (TAK-228) imeytymistä
• Minkään protonipumpun estäjän (PPI) samanaikainen anto ei ole sallittu tutkimuksen aikana. potilaiden, jotka saavat PPI-hoitoa ennen ilmoittautumista, on lopetettava PPI:n käyttö 7 päiväksi ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta

• Anamneesissa jokin seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa:

  • Iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien hoitoa vaativa angina pectoris ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
  • Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
  • Inotrooppisen tuen tarve (paitsi digoksiini) tai vakava (hallitsematon) sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteislepatus/värinä, kammiovärinä tai kammiotakykardia)
  • Keuhkoveritulppa
  • New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta
  • Tahdistimen sijoittaminen rytmin hallintaan
• Potilaat, jotka ovat aloittaneet bisfosfonaattihoidon alle 30 päivää ennen MLN0128:n (TAK-228) ensimmäistä antoa; samanaikainen bisfosfonaattien käyttö on sallittua vain, jos bisfosfonaatin käyttö aloitettiin vähintään 30 päivää ennen MLN0128:n (TAK-228) ensimmäistä antoa.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin PI3K-, AKT- tai mTOR-estäjiä, eivät ole sallittuja
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa viimeisten 4 viikon aikana; säteilyaltistus saa olla enintään 30 % ytimen pinta-alasta