Sapanisertib nel trattamento di pazienti con carcinoma della vescica localmente avanzato o metastatico con mutazioni TSC1 e/o TSC2

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1
• Deve avere un carcinoma a cellule transizionali confermato istologicamente (TCC, noto anche come carcinoma uroteliale), localmente avanzato o metastatico
• Il paziente deve avere tumori TCC che ospitano una mutazione TSC1 o TSC2 identificata da un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• A meno che il pre-screening non sia stato eseguito presso il Yale Clinical Molecular Pathology Lab (YCMPL), i pazienti devono disporre di tessuto tumorale TCC disponibile per l'invio in una forma di almeno 10 vetrini non colorati o blocco incluso in paraffina fissato in formalina (FFPE) (blocco FFPE altamente raccomandato e preferito) insieme a un tampone buccale; se il numero di vetrini è inferiore a 10, dovrebbe essere presa in considerazione una biopsia; se una biopsia è ritenuta non sicura, il caso può essere discusso con il ricercatore principale dello studio (PI) e deve essere data l'approvazione per l'ammissibilità

• Il paziente deve aver sviluppato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con almeno un regime contenente platino (ad es. o carcinoma uroteliale metastatico o recidiva della malattia, o deve essere non idoneo o non idoneo alla chemioterapia a base di cisplatino; non vi è alcuna restrizione sul numero di linee precedenti di agenti chemioterapici ricevuti

  • I pazienti che sono progrediti entro 12 mesi dal trattamento con un regime neoadiuvante o adiuvante contenente platino sono considerati pazienti di seconda linea; pertanto, anche questi pazienti possono essere idonei

  • I pazienti non idonei o non idonei alla chemioterapia a base di cisplatino, come definito da uno qualsiasi dei seguenti criteri, sono idonei per questo studio:

    • Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 2
    • Clearance della creatinina < 60 ml/min
    • Una perdita dell'udito (misurata mediante audiometria) di 25 dB a due frequenze contigue
    • Grado >= 2 neuropatia periferica
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Glicemia a digiuno =< 130 mg/dL
• Misurazione dell'emoglobina glicosilata (HbA1c) < 7,0%
• Trigliceridi a digiuno =< 300 mg/dL
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) e = < 5 ULN se le metastasi epatiche sono presente
• Creatinina =< 1,5 x limiti istituzionali superiori normali (UNL) O clearance della creatinina >= 40 mL/min sulla base della stima di Cockcroft-Gault o sulla base della raccolta delle urine (12 o 24 ore)
• I pazienti con diabete controllato sono ammessi allo studio; il diabete controllato è definito come glicemia a digiuno (FBS) = 130 mg/dL o inferiore e i pazienti il ​​cui FBS può essere portato in questo intervallo con la terapia medica sono idonei per l'inclusione nello studio

• Gli effetti di MLN0128 (TAK-228) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; non sono stati condotti studi sulla fertilità e sullo sviluppo con MLN0128 (TAK-228); sulla base del potenziale rischio di altri inibitori di mTOR (ad es. rapamicina e altri rapalog) sul feto in via di sviluppo, le donne in età fertile dovrebbero evitare una gravidanza durante l'assunzione di qualsiasi inibitore di mTOR incluso MLN0128 (TAK-228)

  • Le pazienti di sesso femminile devono:

    • Essere in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
    • Essere chirurgicamente sterile, OPPURE
    • Se sono in età fertile, accettano di praticare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni (o più a lungo, come richiesto dall'etichettatura locale [ad es. foglietto illustrativo del prodotto degli Stati Uniti [USPI], riassunto delle caratteristiche del prodotto [RCP], ecc.;]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
    • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente; NOTA: l'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulativi], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili; i preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme

  • I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), devono:

    • Accettare di praticare una contraccezione di barriera altamente efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
    • Accettare di praticare una vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale della paziente (NOTA: astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulatori per la partner femminile], astinenza, soli spermicidi e amenorrea lattazionale non sono metodi contraccettivi accettabili; preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme)
    • E accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o entro 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, immunoterapia o terapia sperimentale entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale al grado 1 o al basale; i pazienti con eventi avversi di grado 2 (AE) stabili e controllati come neuropatia periferica, ipotiroidismo, ipertensione, insufficienza surrenalica o alopecia sono ammessi dopo aver discusso con il PI

• Pazienti con sistema nervoso centrale sintomatico noto, non trattato (incluso cervello, midollo spinale); i pazienti che hanno una storia di metastasi al cervello/sistema nervoso centrale (SNC) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • Metastasi cerebrali/SNC che sono state trattate
  • Nessuna evidenza di progressione della malattia per>= 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
  • Nessuna emorragia dopo il trattamento
  • Fuori trattamento con desametasone per 4 settimane prima della somministrazione della prima dose di TAK-228
  • Nessun requisito in corso per desametasone o farmaci antiepilettici
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN0128 (TAK-228)
• Soggetti che assumono corticosteroidi sistemici (steroidi per via endovenosa (IV) o orali, esclusi corticosteroidi inalatori, topici o oftalmici) o farmaci antiepilettici per metastasi cerebrali trattate
• Soggetti che assumono forti inibitori e/o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 o CYP2C9 entro 1 settimana prima della prima dose di MLN0128 (TAK-228); se un soggetto richiede un trattamento con forti inibitori e/o induttori di CYP3A4, CYP2C19 e/o CYP2C9, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo; se non è disponibile alcuna alternativa, uno di questi farmaci può essere consentito dopo aver discusso con il ricercatore principale dello studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (esclusa fibrillazione/flutter atriale a frequenza controllata) o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza e in allattamento sono escluse da questo studio perché non sono stati condotti studi sulla fertilità e sullo sviluppo con MLN0128 (TAK-228) e vi è un potenziale rischio di eventi avversi tra cui teratogenicità e rischio di aborto; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MLN0128 (TAK-228)
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con MLN0128 (TAK-228); tuttavia, i pazienti con HIV trattati con regimi che hanno una bassa inibizione del CYP450 possono essere ammessi purché la salute generale del paziente e la conta dei CD4 siano entro livelli accettabili
• Pazienti con prolungamento al basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) (ad es., dimostrazione ripetuta di intervallo QTc > 480 millisecondi, o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta)
• Pazienti con infezione da epatite B o C non trattata o attiva

• Malattia cardiovascolare o polmonare attiva significativa al momento dell'ingresso nello studio, incluso

  • Ipertensione incontrollata (cioè pressione sistolica > 180 mm Hg, pressione diastolica > 95 mm Hg)
  • Ipertensione polmonare
  • Asma non controllato o saturazione di ossigeno (O2) < 90% mediante emogasanalisi o pulsossimetria in aria ambiente
  • Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare
  • Bradicardia clinicamente significativa (sintomatica).
• Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per un motivo sconosciuto che può alterare l'assorbimento di MLN0128 (TAK-228)
• La somministrazione concomitante di qualsiasi inibitore della pompa protonica (PPI) non è consentita durante lo studio; i pazienti che ricevono la terapia con PPI prima dell'arruolamento devono interrompere l'uso del PPI per 7 giorni prima della loro prima dose di farmaci in studio

• Storia di uno qualsiasi dei seguenti negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio:

  • Evento miocardico ischemico, inclusa l'angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacco ischemico transitorio (TIA) e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  • Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare)
  • Embolia polmonare
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo
• Soggetti che hanno iniziato il trattamento con bifosfonati meno di 30 giorni prima della prima somministrazione di MLN0128 (TAK-228); l'uso concomitante di bifosfonati è consentito solo se il bifosfonato è stato iniziato almeno 30 giorni prima della prima somministrazione di MLN0128 (TAK-228)
• I pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori PI3K, AKT o mTOR non sono ammessi
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia nelle ultime 4 settimane; l'esposizione alle radiazioni non può superare il 30% dell'area del midollo