Sapanisertib zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Blasenkrebs mit TSC1- und/oder TSC2-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 definiert
• Muss ein histologisch bestätigtes Übergangszellkarzinom (TCC, auch bekannt als Urothelkarzinom) haben, lokal fortgeschritten oder metastasiert
• Der Patient muss TCCs-Tumoren haben, die eine TSC1- oder TSC2-Mutation beherbergen, die von einem CLIA-zertifizierten Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) identifiziert wurde
• Sofern das Vorscreening nicht im Yale Clinical Molecular Pathology Lab (YCMPL) durchgeführt wurde, müssen die Patienten über TCC-Tumorgewebe verfügen, das zur Einreichung in Form von mindestens 10 ungefärbten Objektträgern oder einem formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Block (FFPE-Block hochgradig empfohlen und bevorzugt) zusammen mit einem Wangenabstrich; wenn die Anzahl der Objektträger weniger als 10 beträgt, sollte eine Biopsie in Betracht gezogen werden; Wenn eine Biopsie als unsicher erachtet wird, kann der Fall mit dem Hauptprüfarzt (PI) der Studie besprochen werden, und die Zulassung muss genehmigt werden

• Der Patient muss während oder nach der Behandlung mit mindestens einem platinhaltigen Regime (z. B. Gemcitabin/Cisplatin [GC], Methotrexat-Vinblastin-Doxorubicin-Cisplatin [MVAC], Carboplatin, Gemcitabin [CarboGem]) eine Krankheitsprogression entwickelt haben für inoperables lokal fortgeschrittenes Stadium oder metastasierendes Urothelkarzinom oder Krankheitsrezidiv, oder muss für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie ungeeignet oder ungeeignet sein; Es gibt keine Beschränkung hinsichtlich der Anzahl der erhaltenen Vorserien von Chemotherapeutika

  • Patienten, die innerhalb von 12 Monaten nach Behandlung mit einem platinhaltigen neoadjuvanten oder adjuvanten Regime eine Progression zeigten, gelten als Zweitlinienpatienten; daher können diese Patienten ebenfalls geeignet sein

  • Patienten, die gemäß einem der folgenden Kriterien für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht geeignet oder in Frage kommen, sind für diese Studie geeignet:

    • Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2
    • Kreatinin-Clearance < 60 ml/min
    • Ein Hörverlust (audiometrisch gemessen) von 25 dB bei zwei benachbarten Frequenzen
    • Grad >= 2 periphere Neuropathie
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Nüchtern-Serumglukose = < 130 mg/dL
• Messung von glykosyliertem Hämoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Nüchtern-Triglyceride = < 300 mg/dL
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) und = < 5 ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind gegenwärtig
• Kreatinin = < 1,5 x obere normale institutionelle Grenzen (UNL) ODER Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min, basierend entweder auf Cockcroft-Gault-Schätzung oder basierend auf Urinsammlung (12 oder 24 Stunden)
• Patienten mit kontrolliertem Diabetes dürfen an der Studie teilnehmen; kontrollierter Diabetes ist definiert als Nüchternblutzucker (FBS) = 130 mg/dl oder weniger, und Patienten, deren FBS durch medizinische Therapie in diesen Bereich gebracht werden kann, kommen für die Aufnahme in die Studie in Frage

• Die Auswirkungen von MLN0128 (TAK-228) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; Fertilitäts- und Entwicklungsstudien mit MLN0128 (TAK-228) wurden nicht durchgeführt; Aufgrund der potenziellen Gefahr anderer mTOR-Hemmer (z. B. Rapamycin und andere Rapalogs) für den sich entwickelnden Fötus sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft vermeiden, während sie einen mTOR-Hemmer einschließlich MLN0128 (TAK-228) einnehmen.

  • Patientinnen müssen:

    • Seien Sie vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
    • Seien Sie chirurgisch steril, ODER
    • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 1 hochwirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu 90 Tagen (oder länger, wie von der örtlichen Kennzeichnung vorgeschrieben) zu praktizieren [z. B. US-Produktbeilage [USPI], Zusammenfassung der Produkteigenschaften [SmPC] usw.;]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
    • Zustimmung zu echter Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht; HINWEIS: Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung; Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden

  • Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen:

    • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, ODER, eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin übereinstimmt (HINWEIS: regelmäßige Abstinenz [z sind keine akzeptable Verhütungsmethode; Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden)
    • UND stimmen zu, während des Verlaufs dieser Studie oder innerhalb von 120 Tagen nach Erhalt ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine Chemotherapie, Immuntherapie oder Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) oder eine palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten haben
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht bis Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben; Patienten mit stabilen, kontrollierten Nebenwirkungen Grad 2 wie periphere Neuropathie, Hypothyreose, Bluthochdruck, Nebenniereninsuffizienz oder Alopezie sind nach Rücksprache mit dem PI erlaubt

• Patienten mit bekannten symptomatischen, unbehandelten Zentralnervensystemen (einschließlich Gehirn, Rückenmark); Patienten mit Metastasen im Gehirn/Zentralnervensystem (ZNS) in der Vorgeschichte sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Behandelte Hirn-/ZNS-Metastasen
  • Kein Hinweis auf eine Krankheitsprogression für >= 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Keine Blutung nach der Behandlung
  • Behandlungspause mit Dexamethason für 4 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis von TAK-228
  • Kein dauerhafter Bedarf an Dexamethason oder Antiepileptika
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN0128 (TAK-228) zurückzuführen sind
• Patienten, die systemische Kortikosteroide (intravenöse (IV) oder orale Steroide, ausgenommen inhalative, topische oder ophthalmische Kortikosteroide) oder Antiepileptika für behandelte Hirnmetastasen einnehmen
• Patienten, die starke Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 oder CYP2C9 innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis von MLN0128 (TAK-228) einnehmen; wenn ein Patient eine Behandlung mit starken Inhibitoren und/oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C19 und/oder CYP2C9 benötigt, muss eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden; Wenn keine Alternative verfügbar ist, kann ein solches Medikament nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt der Studie zugelassen werden
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (ausgenommen frequenzgesteuertes Vorhofflimmern/-flattern) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da keine Fertilitäts- und Entwicklungsstudien mit MLN0128 (TAK-228) durchgeführt wurden und ein potenzielles Risiko für Nebenwirkungen einschließlich Teratogenität und Abortrisiko besteht; das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MLN0128 (TAK-228) behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit MLN0128 (TAK-228) nicht geeignet; HIV-Patienten, die mit Regimen behandelt werden, die eine geringe CYP450-Hemmung aufweisen, können jedoch zugelassen werden, solange der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten und die CD4-Zahlen innerhalb akzeptabler Werte liegen
• Patienten mit einer Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder Torsades de Pointes)
• Patienten mit unbehandelter oder aktiver Hepatitis B- oder C-Infektion

• Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung zum Zeitpunkt des Studieneintritts, einschließlich

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg)
  • Pulmonale Hypertonie
  • Unkontrolliertes Asthma oder Sauerstoffsättigung (O2) < 90 % durch ABG-Analyse (arterielles Blutgas) oder Pulsoximetrie an Raumluft
  • Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch bildgebende Verfahren unabhängig von der Symptomkontrolle mit medizinischem Eingriff oder Klappenersatz in der Anamnese
  • Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie
• Manifestationen einer Malabsorption aufgrund früherer gastrointestinaler (GI) Operationen, GI-Erkrankungen oder aus unbekannten Gründen, die die Resorption von MLN0128 (TAK-228) verändern können
• Die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern (PPI) ist während der Studie nicht gestattet; Patienten, die vor der Aufnahme eine PPI-Therapie erhalten, müssen die Anwendung des PPI für 7 Tage vor ihrer ersten Dosis der Studienmedikamente einstellen

• Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneintritt:

  • Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren
  • Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA) und Arterienrevaskularisationsverfahren
  • Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder Kammertachykardie)
  • Lungenembolie
  • Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle
• Patienten, die weniger als 30 Tage vor der ersten Verabreichung von MLN0128 (TAK-228) eine Behandlung mit Bisphosphonaten begonnen haben; Die gleichzeitige Anwendung von Bisphosphonaten ist nur zulässig, wenn mit der Bisphosphonatbehandlung mindestens 30 Tage vor der ersten Verabreichung von MLN0128 (TAK-228) begonnen wurde.
• Patienten, die zuvor PI3K-, AKT- oder mTOR-Inhibitoren erhalten haben, sind nicht zugelassen
• Patienten, die innerhalb der letzten 4 Wochen eine Strahlentherapie erhalten haben; die Strahlenbelastung darf 30 % der Markfläche nicht überschreiten