Sapanisertib lokálisan előrehaladott vagy áttétes hólyagrákos betegek kezelésében TSC1 és/vagy TSC2 mutációkkal

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1-es verziójában meghatározottak szerint
• Szövettanilag igazolt átmeneti sejtkarcinómának (TCC, más néven uroteliális karcinómának) kell lennie, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus
• A páciensnek TSC1 vagy TSC2 mutációt hordozó TCC-daganatokkal kell rendelkeznie, amelyeket a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratórium azonosított.
• Hacsak az előszűrést nem a Yale Clinical Molecular Pathology Lab-ban (YCMPL) végezték, a betegeknek legalább 10 festetlen tárgylemez vagy formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) blokk (FFPE-blokk erősen FFPE-blokk) formájában kell rendelkezésre bocsátani. ajánlott és előnyben részesített) szájüregi pálcikával együtt; ha a tárgylemezek száma kevesebb, mint 10, fontolóra kell venni a biopsziát; ha a biopsziát nem biztonságosnak ítélik, az esetet meg lehet beszélni a vizsgálatvezetővel (PI), és jóváhagyást kell adni a jogosultsághoz

• A betegnél legalább egy platinatartalmú kezelés (pl. gemcitabin/ciszplatin [GC], metotrexát-vinblasztin-doxorubicin-ciszplatin [MVAC], karboplatin, gemcitabin [CarboGem]) végzett kezelés alatt vagy azt követően a betegség progressziója kell, hogy legyen az inoperábilis, lokálisan előrehaladott betegeknél. vagy metasztatikus uroteliális karcinóma vagy betegség kiújulása, vagy alkalmatlannak kell lennie vagy alkalmatlannak kell lennie a ciszplatin alapú kemoterápiára; nincs korlátozás a korábban kapott kemoterápiás szerek számát illetően

  • Azok a betegek, akiknél a platinatartalmú neoadjuváns vagy adjuváns kezelést követő 12 hónapon belül javult a progresszió, második vonalbeli betegeknek minősülnek; ezért ezek a betegek is jogosultak lehetnek

  • Azok a betegek, akik a következő kritériumok bármelyike ​​szerint alkalmatlanok vagy alkalmatlanok a ciszplatin alapú kemoterápiára, jogosultak ebbe a vizsgálatba:

    • Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszáma 2
    • Kreatinin-clearance < 60 ml/perc
    • 25 dB halláscsökkenés (audiometriával mérve) két szomszédos frekvencián
    • Grade >= 2 perifériás neuropathia
• ECOG teljesítményállapot =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Éhgyomri szérum glükóz = < 130 mg/dl
• Glikozilált hemoglobin mérés (HbA1c) < 7,0%
• Éhgyomri trigliceridek = < 300 mg/dl
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) és =<5 ULN, ha májmetasztázisok vannak ajándék
• Kreatinin = < 1,5 x felső normál intézményi határ (UNL) VAGY kreatinin clearance >= 40 ml/perc akár Cockcroft-Gault becslés, akár vizeletgyűjtés alapján (12 vagy 24 óra)
• Kontrollált cukorbetegségben szenvedő betegek részt vehetnek a vizsgálatban; a kontrollált cukorbetegséget úgy határozzák meg, hogy az éhgyomri vércukorszint (FBS) = 130 mg/dl vagy kevesebb, és azok a betegek, akiknek FBS-t orvosi kezeléssel ebbe a tartományba lehet hozni, jogosultak a vizsgálatba.

• Az MLN0128 (TAK-228) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; nem végeztek termékenységi és fejlődési vizsgálatokat az MLN0128-cal (TAK-228); Az egyéb mTOR-gátlók (azaz a rapamicin és más rapalogok) potenciális veszélye miatt a fejlődő magzatra, a fogamzóképes korú nőknek kerülniük kell a teherbeesést, miközben bármilyen mTOR-gátlót szednek, beleértve az MLN0128-at (TAK-228).

  • A női betegeknek:

    • Legyen posztmenopauzás legalább 1 évig a szűrővizsgálat előtt, VAGY
    • Legyen műtétileg steril, VAGY
    • Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak egyidejűleg 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (barrier) módszert a beleegyező nyilatkozat aláírásától számított 90 napig (vagy tovább, a helyi címkézés szerint). [pl. Egyesült Államok termékismertető [USPI], termékjellemzők összefoglalója [SmPC] stb.;]) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után, VAGY
    • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával; MEGJEGYZÉS: az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek; női és férfi óvszer nem használható együtt

  • A férfi betegeknek még akkor is, ha műtétileg sterilizálták őket (vagyis posztvazektómia után), kötelesek:

    • beleegyezik abba, hogy rendkívül hatékony akadálymentes fogamzásgátlást alkalmaz a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig, VAGY
    • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával (MEGJEGYZÉS: időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partner számára], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek; női és férfi óvszer nem használható együtt)
    • ÉS beleegyeznek abba, hogy nem adnak spermát a vizsgálat során vagy az utolsó adag vizsgálati gyógyszer beadását követő 120 napon belül.
• Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában, immunterápiában vagy vizsgálati terápiában részesültek 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét), vagy palliatív sugárkezelésben részesültek a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 2 héten belül.
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből 1. fokozatig vagy a kiindulási állapotig; stabil, kontrollált 2-es fokozatú nemkívánatos események, például perifériás neuropátia, pajzsmirigy-alulműködés, magas vérnyomás, mellékvese-elégtelenség vagy alopecia szenvedő betegek a PI-vel való megbeszélést követően engedélyezettek.

• Ismert tünetekkel járó, kezeletlen központi idegrendszerben (beleértve az agyat, a gerincvelőt) szenvedő betegek; Azok a betegek, akiknek kórtörténetében agyi/központi idegrendszeri (CNS) metasztázis szerepel, jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

  • Kezelt agyi/CNS-metasztázisok
  • A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt >= 3 hónappal nem volt bizonyíték a betegség progressziójára
  • Kezelés után nincs vérzés
  • A TAK-228 első adagjának beadása előtt 4 hétig dexametazonnal végzett kezelésen kívüli kezelés
  • Nincs folyamatos igény dexametazonra vagy epilepszia elleni szerekre
• Az MLN0128-hoz (TAK-228) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Olyan alanyok, akik szisztémás kortikoszteroidokat (intravénás (IV) vagy orális szteroidokat szednek, kivéve az inhalációs, helyi vagy szemészeti kortikoszteroidokat), vagy epilepszia elleni gyógyszereket kezelt agyi áttétek kezelésére
• Olyan alanyok, akik erős citokróm P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 vagy CYP2C9 inhibitorokat és/vagy induktorokat szednek az MLN0128 (TAK-228) első adagját megelőző 1 héten belül; ha az alanynak erős CYP3A4, CYP2C19 és/vagy CYP2C9 inhibitorokkal és/vagy induktorokkal történő kezelésre van szüksége, alternatív kezelést kell fontolóra venni; ha nem áll rendelkezésre alternatíva, egy ilyen gyógyszer engedélyezhető, miután megbeszélték a vizsgálati alapelv vizsgálójával
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart (kivéve a kontrollált pitvarfibrillációt/pitvarlebegést), vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelmények teljesítését
• A terhes és szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az MLN0128-cal (TAK-228) nem végeztek termékenységi és fejlődési vizsgálatokat, és fennáll a nemkívánatos események kockázata, beleértve a teratogén hatást és az abortusz kockázatát; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát MLN0128-cal (TAK-228) kezelik
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak az MLN0128-cal (TAK-228) való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; mindazonáltal az alacsony CYP450-gátlású kezelésekkel kezelt HIV-betegek megengedettek mindaddig, amíg a beteg általános egészségi állapota és CD4-száma az elfogadható szinteken belül van.
• Betegek, akiknél a kiindulási gyakorisággal korrigált QT-intervallum (QTc) megnyúlt (pl. a QTc-intervallum ismételt kimutatása > 480 ezredmásodperc, vagy a kórtörténetben veleszületett hosszú QT-szindróma vagy torsades de pointes)
• Kezeletlen vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzésben szenvedő betegek

• Jelentős aktív szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegség a vizsgálatba való belépés időpontjában, beleértve

  • Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm)
  • Pulmonális hipertónia
  • Kontrollálatlan asztma vagy oxigén (O2) telítettség < 90% ABG (artériás vérgáz) analízissel vagy pulzoximetriával szobalevegőn
  • Jelentős billentyűbetegség; súlyos regurgitáció vagy szűkület képalkotó vizsgálattal, amely független az orvosi beavatkozással végzett tünetkontrolltól, vagy a billentyűcsere anamnéziséből
  • Orvosilag jelentős (tünetekkel járó) bradycardia
• Felszívódási zavar megnyilvánulásai korábbi gastrointestinalis (GI) műtét, GI-betegség vagy olyan ismeretlen ok miatt, amely megváltoztathatja az MLN0128 (TAK-228) felszívódását
• Protonpumpa-gátló (PPI) egyidejű alkalmazása nem megengedett a vizsgálat során; azoknak a betegeknek, akik a felvétel előtt PPI-kezelésben részesülnek, 7 nappal abba kell hagyniuk a PPI-kezelést a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.

• A tanulmányba való belépés előtti elmúlt 6 hónapban a következők bármelyike:

  • Ischaemiás szívizom esemény, beleértve a terápiát igénylő anginát és az artéria revaszkularizációs eljárásait
  • Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, beleértve a tranziens ischaemiás rohamot (TIA) és az artéria revaszkularizációs eljárásait
  • Inotróp támogatás (kivéve a digoxint) vagy súlyos (kontrollálatlan) szívritmuszavar (beleértve a pitvarlebegést/fibrillációt, a kamrai fibrillációt vagy a kamrai tachycardiát) szükséges
  • Tüdőembólia
  • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség
  • Pacemaker elhelyezése a ritmus szabályozására
• Azok az alanyok, akik az MLN0128 (TAK-228) első beadása előtt kevesebb mint 30 nappal kezdték meg a biszfoszfonát kezelést; a biszfoszfonát egyidejű alkalmazása csak akkor megengedett, ha a biszfoszfonát kezelést legalább 30 nappal az MLN0128 (TAK-228) első beadása előtt kezdték meg.
• Azok a betegek, akik korábban PI3K-, AKT- vagy mTOR-gátlót kaptak, nem engedélyezettek
• Azok a betegek, akik az elmúlt 4 hétben sugárterápiában részesültek; A sugárterhelés nem haladhatja meg a csontvelő területének 30%-át