Sapanisertib w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami z mutacjami TSC1 i/lub TSC2

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1
• Musi mieć histologicznie potwierdzonego raka z komórek przejściowych (TCC, znanego również jako rak urotelialny), miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami
• U pacjenta muszą występować guzy TCC z mutacją TSC1 lub TSC2 zidentyfikowane przez laboratorium certyfikowane przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA)
• O ile wstępne badanie przesiewowe nie zostało przeprowadzone w Yale Clinical Molecular Pathology Lab (YCMPL), pacjenci muszą mieć dostępną do przedłożenia tkankę guza TCC w postaci co najmniej 10 niebarwionych preparatów lub bloczków utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) zalecane i preferowane) wraz z wymazem z jamy ustnej; jeśli liczba preparatów jest mniejsza niż 10, należy rozważyć wykonanie biopsji; jeśli biopsja zostanie uznana za niebezpieczną, przypadek może zostać omówiony z głównym badaczem badania (PI) i musi zostać wydana zgoda na zakwalifikowanie

• U pacjenta musi wystąpić progresja choroby w trakcie lub po leczeniu co najmniej jednym schematem leczenia zawierającym platynę (np. gemcytabina/cisplatyna [GC], metotreksat-winblastyna-doksorubicyna-cisplatyna [MVAC], karboplatyna, gemcytabina [CarboGem]) z powodu nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowy rak urotelialny lub nawrót choroby, lub musi być niezdolny lub nie kwalifikować się do chemioterapii opartej na cisplatynie; nie ma ograniczeń co do liczby otrzymanych wcześniej linii środków chemioterapeutycznych

  • Pacjenci, u których doszło do progresji w ciągu 12 miesięcy leczenia neoadiuwantem lub adiuwantem zawierającym platynę, są uważani za pacjentów drugiego rzutu; w związku z tym tacy pacjenci również mogą się kwalifikować

  • Pacjenci niekwalifikujący się lub niekwalifikujący się do chemioterapii opartej na cisplatynie zgodnie z jednym z poniższych kryteriów kwalifikują się do tego badania:

    • Ocena wyników Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
    • Klirens kreatyniny < 60 ml/min
    • Ubytek słuchu (mierzony za pomocą audiometrii) wynoszący 25 dB przy dwóch sąsiednich częstotliwościach
    • Stopień >= 2. neuropatia obwodowa
• Stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Stężenie glukozy w surowicy na czczo =< 130 mg/dl
• Pomiar hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) < 7,0%
• Trójglicerydy na czczo =< 300 mg/dL
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce i = < 5 GGN, jeśli stwierdza się przerzuty do wątroby obecny
• Kreatynina =< 1,5 x górna norma instytucjonalna (UNL) LUB klirens kreatyniny >= 40 ml/min na podstawie oszacowania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny)
• Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą są dopuszczani do badania; kontrolowana cukrzyca jest zdefiniowana jako stężenie cukru we krwi na czczo (FBS) = 130 mg/dl lub mniej, a pacjenci, u których FBS można doprowadzić do tego zakresu za pomocą terapii medycznej, kwalifikują się do włączenia do badania

• Wpływ MLN0128 (TAK-228) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; nie przeprowadzono badań płodności i rozwoju z MLN0128 (TAK-228); ze względu na potencjalne zagrożenie dla rozwijającego się płodu innych inhibitorów mTOR (tj. rapamycyny i innych rapalogów) kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania jakiegokolwiek inhibitora mTOR, w tym MLN0128 (TAK-228)

  • Pacjentki muszą:

    • Być po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową LUB
    • Bądź chirurgicznie sterylny, LUB
    • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i 1 dodatkową skuteczną metodę (barierową) w tym samym czasie od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi etykietami) [np. ulotka produktu w Stanach Zjednoczonych [USPI], charakterystyka produktu [ChPL] itp.;]) po ostatniej dawce badanego leku LUB
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta; UWAGA: okresowa abstynencja [np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji; prezerwatywy dla kobiet i mężczyzn nie powinny być używane razem

  • Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą:

    • Zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki (UWAGA: okresowa abstynencja [np. nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji; prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy stosować razem)
    • ORAZ zgadzają się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania lub w ciągu 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
• Zdolność do połykania leków doustnych
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, immunoterapię lub terapię eksperymentalną w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) lub paliatywną radioterapię w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci, u których nie doszło do powrotu do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową do stopnia 1. lub do stanu początkowego; pacjenci ze stabilnymi, kontrolowanymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) stopnia 2, takimi jak neuropatia obwodowa, niedoczynność tarczycy, nadciśnienie tętnicze, niewydolność kory nadnerczy lub łysienie są dopuszczani po omówieniu z lekarzem prowadzącym

• Pacjenci ze stwierdzonym objawowym, nieleczonym ośrodkowym układem nerwowym (w tym mózgiem, rdzeniem kręgowym); pacjenci z przerzutami do mózgu/ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie kwalifikują się do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

  • Przerzuty do mózgu/OUN, które były leczone
  • Brak dowodów na progresję choroby przez >= 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Brak krwawienia po leczeniu
  • Odstawienie deksametazonu na 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki TAK-228
  • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN0128 (TAK-228)
• Osoby przyjmujące kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym (steroidy dożylne (IV) lub doustne, z wyłączeniem kortykosteroidów wziewnych, miejscowych lub do oczu) lub leki przeciwpadaczkowe w leczeniu przerzutów do mózgu
• Osoby przyjmujące silne inhibitory i/lub induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 lub CYP2C9 w ciągu 1 tygodnia poprzedzającego pierwszą dawkę MLN0128 (TAK-228); jeśli osobnik wymaga leczenia silnymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4, CYP2C19 i/lub CYP2C9, należy rozważyć leczenie alternatywne; jeśli nie jest dostępna alternatywa, jeden taki lek może być dopuszczony po omówieniu z badaczem prowadzącym badanie
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca (z wyjątkiem migotania/trzepotania przedsionków z kontrolowaną częstością) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ nie przeprowadzono badań płodności i rozwoju z MLN0128 (TAK-228) i istnieje potencjalne ryzyko działań niepożądanych, w tym teratogenności i ryzyka poronienia; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MLN0128 (TAK-228)
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z MLN0128 (TAK-228); jednak pacjenci z HIV leczeni schematami, które mają niskie hamowanie CYP450, mogą być dopuszczeni, o ile ogólny stan zdrowia pacjenta i liczba CD4 mieszczą się w akceptowalnych poziomach
• Pacjenci z wyjściowym wydłużeniem odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub torsades de pointes w wywiadzie)
• Pacjenci z nieleczonym lub czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C

• Znacząca czynna choroba układu krążenia lub płuc w momencie włączenia do badania, w tym

  • Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg)
  • Nadciśnienie płucne
  • Niekontrolowana astma lub wysycenie tlenem (O2) < 90% na podstawie analizy ABG (gazometrii krwi tętniczej) lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
  • Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie
  • Istotna medycznie (objawowa) bradykardia
• Manifestacje złego wchłaniania spowodowane wcześniejszą operacją przewodu pokarmowego, chorobą przewodu pokarmowego lub z nieznanego powodu, które mogą wpływać na wchłanianie MLN0128 (TAK-228)
• Podczas badania nie jest dozwolone jednoczesne podawanie jakichkolwiek inhibitorów pompy protonowej (PPI); pacjenci otrzymujący terapię PPI przed włączeniem do badania muszą zaprzestać stosowania PPI na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków

• Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania:

  • Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
  • Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający atak niedokrwienny (TIA) i procedury rewaskularyzacji tętnicy
  • Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
  • Zatorowość płucna
  • Niewydolność serca klasy III lub IV wg New York Heart Association (NYHA).
  • Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
• Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie bisfosfonianami mniej niż 30 dni przed pierwszym podaniem MLN0128 (TAK-228); jednoczesne stosowanie bisfosfonianów jest dozwolone tylko wtedy, gdy bisfosfonian rozpoczęto co najmniej 30 dni przed pierwszym podaniem MLN0128 (TAK-228)
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitory PI3K, AKT lub mTOR, nie są dopuszczeni
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu ostatnich 4 tygodni; ekspozycja na promieniowanie nie może przekraczać 30% powierzchni szpiku