Sapanisertib dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la vessie localement avancé ou métastatique avec mutations TSC1 et/ou TSC2

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1
• Doit avoir un carcinome à cellules transitionnelles confirmé histologiquement (TCC, également connu sous le nom de carcinome urothélial), localement avancé ou métastatique
• Le patient doit avoir des tumeurs TCC abritant une mutation TSC1 ou TSC2 identifiée par un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• À moins que la présélection n'ait été effectuée au Yale Clinical Molecular Pathology Lab (YCMPL), les patients doivent avoir un tissu tumoral TCC disponible pour soumission sous la forme d'au moins 10 lames non colorées ou d'un bloc FFPE (bloc FFPE hautement recommandé et préféré) avec un écouvillon buccal ; si le nombre de lames est inférieur à 10, une biopsie doit être envisagée ; si une biopsie est jugée dangereuse, le cas peut être discuté avec l'investigateur principal (IP) de l'étude et l'approbation doit être donnée pour l'éligibilité

• Le patient doit avoir développé une progression de la maladie pendant ou après le traitement avec au moins un régime contenant du platine (par exemple, gemcitabine/cisplatine [GC], méthotrexate-vinblastine-doxorubicine-cisplatine [MVAC], carboplatine, gemcitabine [CarboGem]) pour inopérable localement avancé ou carcinome urothélial métastatique ou récidive de la maladie, ou doit être inapte ou inéligible à une chimiothérapie à base de cisplatine ; il n'y a aucune restriction sur le nombre de lignes antérieures d'agents chimiothérapeutiques reçues

  • Les patients qui ont progressé dans les 12 mois suivant le traitement par un régime néoadjuvant ou adjuvant contenant du platine sont considérés comme des patients de deuxième intention ; par conséquent, ces patients peuvent également être éligibles

  • Les patients inaptes ou inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine telle que définie par l'un des critères suivants sont éligibles pour cet essai :

    • Score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2
    • Clairance de la créatinine < 60 mL/min
    • Une perte auditive (mesurée par audiométrie) de 25 dB à deux fréquences contiguës
    • Neuropathie périphérique de grade >= 2
• Statut de performance ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Glycémie à jeun =< 130 mg/dL
• Mesure de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 7,0 %
• Triglycérides à jeun =< 300 mg/dL
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et = < 5 LSN si des métastases hépatiques sont cadeau
• Créatinine =< 1,5 x limites institutionnelles supérieures normales (UNL) OU clairance de la créatinine >= 40 mL/min selon l'estimation de Cockcroft-Gault ou selon la collecte d'urine (12 ou 24 heures)
• Les patients atteints de diabète contrôlé sont autorisés à étudier ; le diabète contrôlé est défini comme une glycémie à jeun (FBS) = 130 mg/dL ou moins, et les patients dont le FBS peut être amené dans cette plage avec un traitement médical sont éligibles pour l'inclusion dans l'essai

• Les effets de MLN0128 (TAK-228) sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; les études de fertilité et de développement avec MLN0128 (TAK-228) n'ont pas été menées ; sur la base du risque potentiel d'autres inhibiteurs de mTOR (c.

  • Les patientes doivent :

    • Être ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
    • Être chirurgicalement stérile, OU
    • S'ils sont en âge de procréer, acceptez de pratiquer 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode efficace supplémentaire (barrière), en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours (ou plus, comme l'exige l'étiquetage local [par exemple, la notice du produit aux États-Unis [USPI], le résumé des caractéristiques du produit [SmPC], etc. ;]) après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient ; REMARQUE : l'abstinence périodique [p. les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble

  • Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire après la vasectomie), doivent :

    • Accepter de pratiquer une contraception de barrière hautement efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente (REMARQUE : abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine], sevrage, spermicides uniquement et aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables ; les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble)
    • ET acceptez de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou dans les 120 jours suivant la réception de leur dernière dose de médicament à l'étude
• Capacité à avaler des médicaments oraux
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie, une immunothérapie ou un traitement expérimental dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) ou une radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur jusqu'au grade 1 ou à la ligne de base ; les patients présentant des événements indésirables (EI) de grade 2 stables et contrôlés tels que la neuropathie périphérique, l'hypothyroïdie, l'hypertension, l'insuffisance surrénalienne ou l'alopécie sont autorisés après discussion avec le PI

• Patients dont le système nerveux central est symptomatique et non traité (y compris le cerveau, la moelle épinière) ; les patients qui ont des antécédents de métastases cérébrales/du système nerveux central (SNC) sont éligibles pour l'étude à condition que tous les critères suivants soient remplis :

  • Métastases cérébrales/SNC qui ont été traitées
  • Aucune preuve de progression de la maladie pendant> = 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude
  • Pas d'hémorragie après le traitement
  • Arrêt du traitement par la dexaméthasone pendant 4 semaines avant l'administration de la première dose de TAK-228
  • Aucune exigence continue pour la dexaméthasone ou les médicaments antiépileptiques
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MLN0128 (TAK-228)
• Sujets sous corticostéroïdes systémiques (stéroïdes intraveineux (IV) ou oraux, à l'exclusion des corticostéroïdes inhalés, topiques ou ophtalmiques), ou de médicaments antiépileptiques pour les métastases cérébrales traitées
• Sujets prenant de puissants inhibiteurs et/ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 ou CYP2C9 dans la semaine précédant la première dose de MLN0128 (TAK-228) ; si un sujet nécessite un traitement avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4, du CYP2C19 et/ou du CYP2C9, un traitement alternatif doit être envisagé ; si aucune alternative n'est disponible, un tel médicament peut être autorisé après discussion avec l'investigateur principal de l'étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque (à l'exclusion de la fibrillation auriculaire / flutter à fréquence contrôlée) ou une maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude car aucune étude de fertilité et de développement avec MLN0128 (TAK-228) n'a été menée et il existe un risque potentiel d'effets indésirables, notamment de tératogénicité et de risque d'avortement ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec MLN0128 (TAK-228)
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec MLN0128 (TAK-228) ; cependant, les patients séropositifs traités avec des régimes qui ont une faible inhibition du CYP450 peuvent être autorisés tant que l'état de santé général du patient et le nombre de CD4 sont dans des niveaux acceptables
• Patients présentant un allongement initial de l'intervalle QT corrigé en fréquence (QTc) (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes, ou antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes)
• Patients infectés par l'hépatite B ou C active ou non traitée

• Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante au moment de l'entrée à l'étude, y compris

  • Hypertension artérielle non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg)
  • Hypertension pulmonaire
  • Asthme non contrôlé ou saturation en oxygène (O2) < 90 % par analyse ABG (gaz du sang artériel) ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant
  • Maladie valvulaire importante ; régurgitation sévère ou sténose par imagerie indépendante du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire
  • Bradycardie médicalement significative (symptomatique)
• Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie gastro-intestinale ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption de MLN0128 (TAK-228)
• L'administration concomitante de tout inhibiteur de la pompe à protons (IPP) n'est pas autorisée pendant l'étude ; les patients recevant un traitement par IPP avant l'inscription doivent cesser d'utiliser l'IPP pendant 7 jours avant leur première dose de médicaments à l'étude

• Antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'entrée à l'étude :

  • Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
  • Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire (AIT) et procédures de revascularisation artérielle
  • Besoin d'assistance inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire)
  • Embolie pulmonaire
  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme
• Sujets qui ont commencé un traitement avec des bisphosphonates moins de 30 jours avant la première administration de MLN0128 (TAK-228) ; l'utilisation simultanée de bisphosphonates n'est autorisée que si le bisphosphonate a été initié au moins 30 jours avant la première administration de MLN0128 (TAK-228)
• Les patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de PI3K, AKT ou mTOR ne sont pas autorisés
• Patients ayant reçu une radiothérapie au cours des 4 dernières semaines ; l'exposition aux rayonnements ne doit pas dépasser 30 % de la surface de la moelle