Sapanisertib v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem močového měchýře s mutacemi TSC1 a/nebo TSC2

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
• Musí mít histologicky potvrzený karcinom z přechodných buněk (TCC, také známý jako uroteliální karcinom), lokálně pokročilý nebo metastatický
• Pacient musí mít nádory TCC nesoucí mutaci TSC1 nebo TSC2 identifikované laboratoří certifikovanou Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA)
• Pokud předběžný screening nebyl proveden v laboratoři Yale Clinical Molecular Pathology Lab (YCMPL), pacienti musí mít k dispozici nádorovou tkáň TCC, kterou lze předložit ve formě alespoň 10 neobarvených sklíček nebo bloku zalitého do parafínu (FFPE) zafixovaného formalínem (vysoký blok FFPE doporučeno a preferováno) spolu s bukálním tamponem; pokud je počet sklíček menší než 10, je třeba zvážit biopsii; pokud je biopsie považována za nebezpečnou, může být případ projednán s hlavním zkoušejícím studie (PI) a musí být udělen souhlas pro způsobilost

• U pacienta musí dojít během nebo po léčbě alespoň jedním režimem obsahujícím platinu (např. gemcitabin/cisplatina [GC], metotrexát-vinblastin-doxorubicin-cisplatina [MVAC], karboplatina, gemcitabin [CarboGem]) pro inoperabilní lokálně pokročilé nebo metastatického uroteliálního karcinomu nebo recidivy onemocnění, nebo musí být nezpůsobilí nebo nezpůsobilí pro chemoterapii na bázi cisplatiny; neexistuje žádné omezení na počet dříve přijatých linií chemoterapeutických činidel

  • Pacienti, u kterých došlo k progresi během 12 měsíců léčby neoadjuvantním nebo adjuvantním režimem obsahujícím platinu, jsou považováni za pacienty druhé linie; proto mohou být způsobilí i tito pacienti

  • Do této studie jsou způsobilí pacienti, kteří nejsou způsobilí nebo nejsou způsobilí pro chemoterapii založenou na cisplatině, jak je definováno kterýmkoli z následujících kritérií:

    • Skóre 2 výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
    • Clearance kreatininu < 60 ml/min
    • Ztráta sluchu (měřená audiometrií) 25 dB na dvou sousedních frekvencích
    • Periferní neuropatie stupně >= 2
• Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Sérová glukóza nalačno =< 130 mg/dl
• Měření glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) < 7,0 %
• Triglyceridy nalačno =< 300 mg/dl
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) a =< 5 ULN, pokud jsou metastázy v játrech současnost, dárek
• Kreatinin =< 1,5 x horní normální ústavní limity (UNL) NEBO clearance kreatininu >= 40 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gault nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin)
• Pacienti s kontrolovaným diabetem mohou studovat; kontrolovaná cukrovka je definována jako hladina cukru v krvi nalačno (FBS) = 130 mg/dl nebo méně a pacienti, jejichž FBS lze do tohoto rozmezí dostat pomocí lékařské terapie, jsou způsobilí pro zařazení do studie

• Účinky MLN0128 (TAK-228) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; studie fertility a vývoje s MLN0128 (TAK-228) nebyly provedeny; na základě potenciálního rizika jiných inhibitorů mTOR (tj. rapamycinu a dalších rapalogů) na vyvíjející se plod by se ženy ve fertilním věku měly vyvarovat otěhotnění při užívání jakéhokoli inhibitoru mTOR včetně MLN0128 (TAK-228)

  • Pacientky musí:

    • Být postmenopauzální alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
    • Být chirurgicky sterilní, NEBO
    • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s tím, že budou praktikovat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů (nebo déle, jak to nařizuje místní označení). [např. příbalový leták k produktu ve Spojených státech [USPI], souhrn údajů o přípravku [SmPC] atd.;]) po poslední dávce studovaného léku, NEBO
    • Souhlasit s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta; POZNÁMKA: periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce; ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně

  • Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), musí:

    • souhlasit s používáním vysoce účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky (POZNÁMKA: periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce; ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně)
    • A souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo do 120 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku
• Schopnost polykat perorální léky
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, imunoterapii nebo testovanou terapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) nebo paliativní radioterapii během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Pacienti, kteří se nezhojili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby na stupeň 1 nebo výchozí; pacienti se stabilními, kontrolovanými nežádoucími účinky 2. stupně (AE), jako je periferní neuropatie, hypotyreóza, hypertenze, adrenální insuficience nebo alopecie, jsou povoleni po projednání s PI

• Pacienti se známými symptomatickými, neléčenými centrálními nervovými systémy (včetně mozku, míchy); pacienti, kteří mají v anamnéze metastázy do mozku/centrálního nervového systému (CNS), jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Metastázy do mozku/CNS, které byly léčeny
  • Žádný důkaz progrese onemocnění po dobu >= 3 měsíců před první dávkou studovaného léku
  • Žádné krvácení po léčbě
  • Vysazení léčby dexamethasonem po dobu 4 týdnů před podáním první dávky TAK-228
  • Žádná trvalá potřeba dexamethasonu nebo antiepileptik
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN0128 (TAK-228)
• Jedinci, kteří užívají systémové kortikosteroidy (intravenózní (IV) nebo perorální steroidy, s výjimkou inhalačních, topických nebo oftalmických kortikosteroidů) nebo antiepileptika pro léčbu mozkových metastáz
• Subjekty užívající silné inhibitory a/nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 nebo CYP2C9 během 1 týdne před první dávkou MLN0128 (TAK-228); pokud subjekt vyžaduje léčbu silnými inhibitory a/nebo induktory CYP3A4, CYP2C19 a/nebo CYP2C9, musí být zvážena alternativní léčba; není-li k dispozici žádná alternativa, může být jeden takový lék povolen po projednání s řešitelem principu studie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie (s výjimkou frekvenčně řízené fibrilace/flutter síní) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studie fertility a vývoje s MLN0128 (TAK-228) nebyly provedeny a existuje potenciální riziko nežádoucích účinků včetně teratogenity a rizika potratu; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MLN0128 (TAK-228)
• Pacienti s pozitivním virem lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové terapii nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s MLN0128 (TAK-228); avšak pacientům s HIV léčeným režimy, které mají nízkou inhibici CYP450, může být povoleno, pokud je celkový zdravotní stav pacienta a počet CD4 v přijatelných úrovních
• Pacienti s výchozím prodloužením intervalu QT s korekcí rychlosti (QTc) (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes)
• Pacienti s neléčenou nebo aktivní infekcí hepatitidou B nebo C

• Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění v době vstupu do studie, včetně

  • Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg)
  • Plicní Hypertenze
  • Nekontrolované astma nebo saturace kyslíkem (O2) < 90 % analýzou ABG (arteriální krevní plyn) nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti
  • Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně
  • Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie
• Projevy malabsorpce v důsledku předchozího gastrointestinálního (GI) chirurgického zákroku, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, který může změnit absorpci MLN0128 (TAK-228)
• Během studie není povoleno současné podávání jakéhokoli inhibitoru protonové pumpy (PPI); pacienti, kteří dostávají terapii PPI před zařazením, musí přestat používat PPI po dobu 7 dnů před první dávkou studovaných léků

• Anamnéza některého z následujících onemocnění během posledních 6 měsíců před vstupem do studia:

  • Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
  • Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA) a procedur revaskularizace tepen
  • Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
  • Plicní embolie
  • Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
• Jedinci, kteří zahájili léčbu bisfosfonáty méně než 30 dnů před prvním podáním MLN0128 (TAK-228); Současné užívání bisfosfonátů je povoleno pouze v případě, že bisfosfonáty byly zahájeny alespoň 30 dní před prvním podáním MLN0128 (TAK-228)
• Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitory PI3K, AKT nebo mTOR, nejsou povoleni
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii během posledních 4 týdnů; radiační zátěž nesmí přesáhnout 30 % plochy dřeně