Сапанисертиб в лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком мочевого пузыря с мутациями TSC1 и/или TSC2

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
• Должен иметь гистологически подтвержденную переходно-клеточную карциному (TCC, также известную как уротелиальная карцинома), местнораспространенную или метастатическую
• Пациент должен иметь опухоли TCC, несущие мутацию TSC1 или TSC2, идентифицированную лабораторией, сертифицированной в соответствии с Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA).
• Если предварительный скрининг не проводился в Йельской лаборатории клинической молекулярной патологии (YCMPL), у пациентов должна быть опухолевая ткань TCC, доступная для подачи в виде не менее 10 неокрашенных предметных стекол или блоков, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE) (блок FFPE с высокой степенью рекомендуется и предпочтительнее) вместе с буккальным мазком; если количество предметных стекол меньше 10, следует рассмотреть вопрос о биопсии; если биопсия считается небезопасной, случай может быть обсужден с главным исследователем исследования (PI), и должно быть получено одобрение для приемлемости

• У пациента должно развиться прогрессирование заболевания во время или после лечения по крайней мере одной платиносодержащей схемой (например, гемцитабин/цисплатин [GC], метотрексат-винбластин-доксорубицин-цисплатин [MVAC], карбоплатин, гемцитабин [CarboGem]) при неоперабельном местно-распространенном или метастатическая уротелиальная карцинома, или рецидив заболевания, или они должны быть непригодными или неприемлемыми для химиотерапии на основе цисплатина; нет ограничений на количество предшествующих линий химиотерапевтических агентов, полученных

  • Пациенты, у которых в течение 12 месяцев после лечения неоадъювантной или адъювантной схемой, содержащей платину, прогрессировали в течение 12 месяцев, считаются пациентами второй линии; следовательно, эти пациенты также могут иметь право на

  • Пациенты, которые не подходят или не подходят для химиотерапии на основе цисплатина по любому из следующих критериев, имеют право на участие в этом исследовании:

    • Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2
    • Клиренс креатинина < 60 мл/мин
    • Потеря слуха (измеренная с помощью аудиометрии) 25 дБ на двух соседних частотах.
    • Периферическая невропатия >= 2 степени
• Состояние работоспособности по ECOG = < 2 (по Карновскому >= 60 %)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Глюкоза сыворотки натощак = < 130 мг/дл
• Измерение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) <7,0%
• Триглицериды натощак = < 300 мг/дл
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (ULN) и = < 5 ULN, если метастазы в печень подарок
• Креатинин = < 1,5 x верхний нормальный институциональный предел (ВНЛ) ИЛИ клиренс креатинина > = 40 мл/мин на основании либо оценки Кокрофта-Голта, либо на основе сбора мочи (12 или 24 часа)
• К исследованию допускаются пациенты с контролируемым диабетом; контролируемый диабет определяется как уровень сахара в крови натощак (FBS) = 130 мг/дл или менее, и пациенты, чей FBS может быть доведен до этого диапазона с помощью медикаментозной терапии, имеют право на включение в исследование.

• Воздействие MLN0128 (TAK-228) на развивающийся плод человека неизвестно; исследования фертильности и развития с MLN0128 (TAK-228) не проводились; На основании потенциальной опасности других ингибиторов mTOR (например, рапамицина и других рапалогов) для развивающегося плода женщинам детородного возраста следует избегать беременности при приеме любого ингибитора mTOR, включая MLN0128 (TAK-228)

  • Пациенты женского пола должны:

    • Быть в постменопаузе не менее 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
    • Быть хирургически стерильным, ИЛИ
    • Если они обладают детородным потенциалом, согласитесь применять 1 высокоэффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней (или дольше, как того требует местная маркировка). [например, вкладыш к продукту в США [USPI], сводка характеристик продукта [SmPC] и т. д.;]) после последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента; ПРИМЕЧАНИЕ: периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции; женские и мужские презервативы нельзя использовать вместе

  • Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), должны:

    • Согласитесь применять высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
    • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациентки (ПРИМЕЧАНИЕ: периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции; женские и мужские презервативы не следует использовать вместе)
    • И соглашаетесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Способность проглатывать пероральные препараты
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, иммунотерапию или экспериментальную терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) или паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии до 1 степени или исходного уровня; пациенты со стабильными, контролируемыми нежелательными явлениями (НЯ) 2 степени, такими как периферическая невропатия, гипотиреоз, гипертензия, надпочечниковая недостаточность или алопеция, допускаются после обсуждения с ИП.

• Пациенты с известными симптомами, нелеченая центральная нервная система (включая головной и спинной мозг); пациенты с метастазами в головной мозг/центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие в исследовании при условии соблюдения всех следующих критериев:

  • Метастазы в головной мозг/ЦНС, пролеченные
  • Отсутствие признаков прогрессирования заболевания в течение >= 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Отсутствие кровотечения после лечения
  • Прекращение лечения дексаметазоном в течение 4 недель до введения первой дозы ТАК-228.
  • Нет постоянной потребности в дексаметазоне или противоэпилептических препаратах
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу MLN0128 (TAK-228)
• Субъекты, принимающие системные кортикостероиды (внутривенные (в/в) или пероральные стероиды, за исключением ингаляционных, местных или офтальмологических кортикостероидов) или противоэпилептические препараты для лечения метастазов в головной мозг
• Субъекты, принимающие сильные ингибиторы и/или индукторы цитохрома P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 или CYP2C9 в течение 1 недели, предшествующей первой дозе MLN0128 (TAK-228); если субъекту требуется лечение сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4, CYP2C19 и/или CYP2C9, необходимо рассмотреть альтернативное лечение; если альтернативы нет, одно такое лекарство может быть разрешено после обсуждения с главным исследователем исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию (за исключением фибрилляции/трепетания предсердий с контролем ЧСС) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные и кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку исследования фертильности и развития с MLN0128 (TAK-228) не проводились и существует потенциальный риск побочных эффектов, включая тератогенность и риск аборта; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MLN0128 (TAK-228)
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможности фармакокинетических взаимодействий с MLN0128 (TAK-228); тем не менее, пациенты с ВИЧ, получающие лечение по схемам с низким ингибированием CYP450, могут быть допущены до тех пор, пока общее состояние здоровья пациента и количество CD4 находятся в пределах допустимого уровня.
• Пациенты с исходным удлинением интервала QT с коррекцией по частоте (QTc) (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 мс, врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или пируэтная тахикардия)
• Пациенты с нелеченым или активным гепатитом В или С.

• Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание на момент включения в исследование, в том числе

  • Неконтролируемое высокое кровяное давление (например, систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.)
  • Легочная гипертензия
  • Неконтролируемая астма или насыщение кислородом (O2) < 90 % по данным анализа газов артериальной крови или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
  • Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе
  • Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия
• Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболевания ЖКТ или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию MLN0128 (TAK-228)
• Во время исследования не допускается одновременное введение любого ингибитора протонной помпы (ИПП); пациенты, получающие терапию ИПП перед включением в исследование, должны прекратить прием ИПП за 7 дней до приема первой дозы исследуемых препаратов.

• История любого из следующего в течение последних 6 месяцев до начала исследования:

  • Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
  • Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и процедуры реваскуляризации артерий
  • Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию)
  • Легочная эмболия
  • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Установка кардиостимулятора для контроля ритма
• Субъекты, начавшие лечение бисфосфонатами менее чем за 30 дней до первого введения MLN0128 (TAK-228); одновременное использование бисфосфонатов разрешено только в том случае, если бисфосфонаты были начаты по крайней мере за 30 дней до первого введения MLN0128 (TAK-228)
• Пациенты, ранее получавшие ингибиторы PI3K, AKT или mTOR, не допускаются.
• Пациенты, получавшие лучевую терапию в течение последних 4 недель; облучение не должно превышать 30% площади костного мозга