TSC1 および/または TSC2 変異を有する局所進行性または転移性膀胱がん患者の治療におけるサパニセチブ

包含基準:

• 患者は、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) バージョン 1.1 で定義されている測定可能な疾患を患っていなければなりません。
• 局所進行性または転移性の移行上皮癌（TCC、尿路上皮癌としても知られる）が組織学的に確認されている必要がある
• 患者は、臨床検査改善修正 (CLIA) 認定検査機関によって特定された TSC1 または TSC2 変異を保有する TCC 腫瘍を持っている必要があります
• 事前スクリーニングがイェール大学臨床分子病理学研究所 (YCMPL) で実施された場合を除き、患者は少なくとも 10 枚の未染色スライドまたはホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) ブロックの形式で提出できる TCC 腫瘍組織を持っている必要があります (FFPE ブロックは高度に推奨および推奨）口腔綿棒と一緒に使用します。スライドの数が 10 枚未満の場合は、生検を考慮する必要があります。生検が安全でないと判断された場合、その症例について研究主任研究者 (PI) と話し合って、適格性の承認を得る必要があります。

• 患者は、手術不能な局所進行患者に対して、少なくとも1つのプラチナ含有レジメン（例：ゲムシタビン/シスプラチン[GC]、メトトレキサート-ビンブラスチン-ドキソルビシン-シスプラチン[MVAC]、カルボプラチン、ゲムシタビン[CarboGem]））による治療中または治療後に疾患の進行を発症していなければならない。転移性尿路上皮癌または疾患の再発、またはシスプラチンベースの化学療法に不適格または不適格でなければならない。以前に受け取った化学療法剤の数に制限はありません

  • プラチナを含む術前補助療法または補助療法による治療後 12 か月以内に進行した患者は、二次選択患者とみなされます。したがって、これらの患者も対象となる可能性があります

  • 以下の基準のいずれかで定義されるシスプラチンベースの化学療法に不適格または不適格な患者は、この試験の参加資格があります。

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス スコア 2
    • クレアチニンクリアランス < 60 mL/分
    • 連続する 2 つの周波数で 25 dB の難聴 (聴力検査で測定)
    • グレード 2 以上の末梢神経障害
• ECOG パフォーマンス ステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60 %)
• 平均余命が12週間を超える
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 空腹時血清グルコース =< 130 mg/dL
• 糖化ヘモグロビン測定 (HbA1c) < 7.0%
• 空腹時トリグリセリド =< 300 mg/dL
• 白血球数 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板数 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビンが通常の施設制限内にある
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x 制度上の正常上限値 (ULN)、肝転移がある場合 =< 5 ULN現在
• クレアチニン =< 1.5 x 施設内正常上限値 (UNL) または、Cockcroft-Gault 推定値または採尿 (12 時間または 24 時間) に基づくクレアチニン クリアランス >= 40 mL/min
• 糖尿病がコントロールされている患者は研究に参加できます。コントロールされている糖尿病は空腹時血糖値（FBS）= 130 mg/dL 以下と定義され、薬物療法により FBS がこの範囲に収まる患者は試験に参加する資格がある。

• 発育中のヒト胎児に対する MLN0128 (TAK-228) の影響は不明です。 MLN0128 (TAK-228) を用いた生殖能力および発達に関する研究は実施されていません。他の mTOR 阻害剤 (ラパマイシンや他のラパログ) が発育中の胎児に及ぼす潜在的な危険性を踏まえ、出産適齢期の女性は、MLN0128 (TAK-228) を含む mTOR 阻害剤を服用している間は妊娠を避けるべきです。

  • 女性患者は次のことを行う必要があります。

    • スクリーニング来院前に少なくとも 1 年間閉経後である、または
    • 外科的に無菌であるか、または
    • 妊娠の可能性がある場合は、インフォームド・コンセントへの署名時から 90 日間 (地域の表示で義務付けられている場合はそれ以上) まで、非常に効果的な避妊法 1 つと追加の効果的な (バリア) 方法 1 つを同時に実践することに同意します。 [例: 米国の製品添付文書 [USPI]、製品特性の概要 [SmPC] など;]) 治験薬の最終投与後、または
    • 患者の希望する通常のライフスタイルと一致する場合、真の禁欲を実践することに同意する。注: 定期的な禁欲[例: カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法]、禁断症状、殺精子剤のみ、授乳期の無月経は許容できる避妊方法ではありません。女性用コンドームと男性用コンドームを一緒に使用しないでください

  • 男性患者は、たとえ外科的に避妊されている場合でも（つまり、精管切除術後の状態）、次のことを行わなければなりません。

    • 治験治療期間全体および治験薬の最終投与後120日まで、非常に効果的な避妊法を実践することに同意する、または
    • 患者の希望する通常のライフスタイルと一致する場合、真の禁欲を実践することに同意する（注：定期的な禁欲[例：カレンダー、排卵、対症療法、女性パートナーに対する排卵後の方法]、禁断症状、殺精子剤のみ、および授乳期無月経）許容される避妊方法ではありません。女性用コンドームと男性用コンドームを一緒に使用すべきではありません）
    • そして、この研究の期間中、または研究薬の最後の投与を受けてから120日以内に精子を提供しないことに同意する
• 経口薬を飲み込む能力
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• -治験薬の初回投与前4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法、免疫療法、または治験療法を受けた患者、または2週間以内に緩和放射線療法を受けた患者
• グレード1またはベースラインまでの以前の抗がん療法による有害事象から回復していない患者;末梢神経障害、甲状腺機能低下症、高血圧、副腎機能不全、脱毛症などの安定した制御されたグレード2の有害事象（AE）を有する患者は、PIと協議した上で許可される。

• 症候性であることがわかっている未治療の中枢神経系（脳、脊髄を含む）を有する患者。脳/中枢神経系（CNS）転移の病歴のある患者は、以下の基準をすべて満たす限り、研究の対象となります。

  • 治療済みの脳/CNS転移
  • -治験薬の最初の投与前3か月以上に疾患進行の証拠がない
  • 治療後は出血はありません
  • TAK-228の初回投与前の4週間デキサメタゾンによる治療を中止する
  • デキサメタゾンや抗てんかん薬の継続的な必要性はありません
• MLN0128 (TAK-228) と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -全身性コルチコステロイド（吸入、局所、または点眼用コルチコステロイドを除く静脈内（IV）または経口ステロイド）、または脳転移治療のための抗てんかん薬を投与されている対象
• MLN0128（TAK-228）の初回投与前の1週間以内にシトクロムP450（CYP）3A4、CYP2C19またはCYP2C9の強力な阻害剤および/または誘導剤を服用している被験者。対象がCYP3A4、CYP2C19および/またはCYP2C9の強力な阻害剤および/または誘導剤による治療を必要とする場合、代替治療を考慮する必要があります。代替手段がない場合は、研究責任者と話し合った上で、そのような薬剤の使用が許可される場合があります。
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈（心拍数制御心房細動/粗動を除く）、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• 妊娠中および授乳中の女性は、MLN0128 (TAK-228) を用いた生殖能力および発育に関する研究が実施されておらず、催奇形性や中絶のリスクなどの有害事象の潜在的なリスクがあるため、この研究から除外されています。母親が MLN0128 (TAK-228) で治療されている場合は、授乳を中止する必要があります。
• 抗レトロウイルス併用療法を受けているヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性患者は、MLN0128 (TAK-228) との薬物動態学的相互作用の可能性があるため対象外です。ただし、CYP450 阻害が低いレジメンで治療された HIV 患者は、患者の一般的な健康状態と CD4 数が許容レベル内にある限り許可される場合があります。
• -レート補正QT間隔（QTc）のベースライン延長を有する患者（例、QTc間隔＞480ミリ秒の繰り返しの実証、または先天性QT延長症候群またはトルサード・ド・ポワントの病歴）
• 未治療または活動性のB型肝炎またはC型肝炎感染症を患っている患者

• -研究登録時に重大な活動性心血管疾患または肺疾患を患っている患者。

  • コントロールされていない高血圧（つまり、収縮期血圧 > 180 mm Hg、拡張期血圧 > 95 mm Hg）
  • 肺高血圧症
  • 喘息がコントロールされていない、または室内空気でのABG（動脈血ガス）分析またはパルスオキシメトリーによる酸素（O2）飽和度が90％未満
  • 重度の弁膜症;医療介入による症状管理とは無関係に、画像診断による重度の逆流または狭窄、または弁置換歴
  • 医学的に重大な（症候性の）徐脈
• 過去の胃腸（GI）手術、GI疾患、またはMLN0128（TAK-228）の吸収を変化させる可能性のある未知の理由による吸収不良の症状
• 研究中はプロトンポンプ阻害剤（PPI）の併用は許可されません。登録前にPPI療法を受けている患者は、治験薬の初回投与前7日間PPIの使用を中止しなければならない

• 研究参加前の過去6か月以内に以下のいずれかの病歴：

  • 虚血性心筋イベント（治療および動脈血行再建術を必要とする狭心症を含む）
  • 一過性脳虚血発作（TIA）や動脈血行再建術などの虚血性脳血管イベント
  • 変力補助の必要性（ジゴキシンを除く）または重篤な（制御不能な）不整脈（心房粗動/細動、心室細動または心室頻拍を含む）
  • 肺塞栓症
  • ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV の心不全
  • リズムをコントロールするためのペースメーカーの設置
• MLN0128 (TAK-228) の初回投与前 30 日以内にビスホスホネートによる治療を開始した被験者。ビスホスホネートの同時使用は、MLN0128 (TAK-228) の初回投与の少なくとも 30 日前にビスホスホネートを開始した場合にのみ許可されます。
• 以前にPI3K、AKT、またはmTOR阻害剤の投与を受けた患者は許可されません
• 過去4週間以内に放射線療法を受けた患者。放射線被曝は骨髄領域の 30% を超えてはなりません