Sapanisertib i behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk blærekreft med TSC1- og/eller TSC2-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha målbar sykdom som definert av Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1
• Må ha et histologisk bekreftet overgangscellekarsinom (TCC, også kjent som urotelialt karsinom), lokalt avansert eller metastatisk
• Pasienten må ha TCC-svulster som har en TSC1- eller TSC2-mutasjon identifisert av et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium
• Med mindre forhåndsscreeningen ble utført ved Yale Clinical Molecular Pathology Lab (YCMPL), må pasienter ha TCC-svulstvev tilgjengelig for innsending i form av minst 10 ufargede objektglass eller formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) blokk (FFPE-blokk i høy grad) anbefalt og foretrukket) sammen med en bukkal vattpinne; hvis antall objektglass er mindre enn 10, bør en biopsi vurderes; hvis en biopsi anses som usikker, kan saken diskuteres med studiens hovedetterforsker (PI) og godkjenning må gis for kvalifisering

• Pasienten må ha utviklet sykdomsprogresjon under eller etter behandling med minst ett platinaholdig regime (f.eks. gemcitabin/cisplatin [GC], metotreksat-vinblastin-doksorubicin-cisplatin [MVAC], karboplatin, gemcitabin [CarboGem]) for inoperable lokalt avanserte eller metastatisk urotelialt karsinom eller tilbakefall av sykdom, eller må være uegnet eller ikke kvalifisert for cisplatinbasert kjemoterapi; det er ingen begrensning på antall tidligere linjer med kjemoterapeutika mottatt

  • Pasienter som progredierte innen 12 måneder etter behandling med et platinaholdig neoadjuvant eller adjuvant regime regnes som andrelinjepasienter; derfor kan disse pasientene også være kvalifisert

  • Pasienter som er uegnet eller ikke kvalifisert for cisplatinbasert kjemoterapi som definert av ett av følgende kriterier er kvalifisert for denne studien:

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på 2
    • Kreatininclearance < 60 ml/min
    • Et hørselstap (målt ved audiometri) på 25 dB ved to sammenhengende frekvenser
    • Grad >= 2 perifer nevropati
• ECOG-ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Fastende serumglukose =< 130 mg/dL
• Måling av glykosylert hemoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Fastende triglyserider =< 300 mg/dL
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) og =< 5 ULN hvis levermetastaser er tilstede
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normale institusjonelle grenser (UNL) ELLER kreatininclearance >= 40 ml/min basert enten på Cockcroft-Gault-estimat eller basert på urinsamling (12 eller 24 timer)
• Pasienter med kontrollert diabetes har tillatelse til å studere; kontrollert diabetes er definert som fastende blodsukker (FBS) = 130 mg/dL eller mindre, og pasienter hvis FBS kan bringes inn i dette området med medisinsk behandling, er kvalifisert for inkludering av forsøk

• Effekten av MLN0128 (TAK-228) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; fertilitets- og utviklingsstudier med MLN0128 (TAK-228) er ikke utført; på grunnlag av potensiell fare for andre mTOR-hemmere (dvs. rapamycin og andre rapaloger) på det utviklende fosteret, bør kvinner i fertil alder unngå å bli gravide mens de tar mTOR-hemmere inkludert MLN0128 (TAK-228)

  • Kvinnelige pasienter må:

    • Vær postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
    • Vær kirurgisk steril, ELLER
    • Hvis de er i fertil alder, samtykker du i å praktisere 1 svært effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke gjennom 90 dager (eller lenger, som pålagt av lokal merking [f.eks. produktvedlegg i USA [USPI], sammendrag av produktegenskaper [SmPC], osv.;]) etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
    • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; MERK: periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder; kvinnelige og mannlige kondomer bør ikke brukes sammen

  • Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), må:

    • Godta å praktisere svært effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
    • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten (MERK: periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder; kvinnelige og mannlige kondomer bør ikke brukes sammen)
    • OG godtar å ikke donere sæd i løpet av denne studien eller innen 120 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin
• Evne til å svelge orale medisiner
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, immunterapi eller forsøksbehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C), eller palliativ strålebehandling innen 2 uker før den første dosen av studiemedisinen
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling til grad 1 eller baseline; Pasienter med stabile, kontrollerte grad 2 bivirkninger (AE) som perifer nevropati, hypotyreose, hypertensjon, binyrebarksvikt eller alopecia er tillatt etter diskusjon med PI

• Pasienter med kjent symptomatisk, ubehandlet sentralnervesystem (inkludert hjerne, ryggmarg); Pasienter som har hatt metastaser i hjernen/sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

  • Hjerne/CNS-metastaser som er behandlet
  • Ingen tegn på sykdomsprogresjon i >= 3 måneder før første dose studiemedisin
  • Ingen blødning etter behandling
  • Utenfor behandling med deksametason i 4 uker før administrasjon av første dose TAK-228
  • Ingen løpende krav til deksametason eller antiepileptika
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MLN0128 (TAK-228)
• Personer som bruker systemiske kortikosteroider (intravenøse (IV) eller orale steroider, unntatt inhalerte, topikale eller oftalmiske kortikosteroider), eller antiepileptika for behandlet hjernemetastaser
• Personer som tar sterke hemmere og/eller induktorer av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C9 innen 1 uke før den første dosen av MLN0128 (TAK-228); dersom en pasient trenger behandling med sterke hemmere og/eller indusere av CYP3A4, CYP2C19 og/eller CYP2C9, må alternativ behandling vurderes; hvis ingen alternativ er tilgjengelig, kan ett slikt medikament tillates etter å ha diskutert med utrederen av studieprinsippet
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (unntatt hastighetskontrollert atrieflimmer/fladder) eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide og ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi fertilitets- og utviklingsstudier med MLN0128 (TAK-228) ikke er utført og det er en potensiell risiko for uønskede hendelser inkludert teratogenisitet og risiko for abort; amming bør avbrytes hvis mor behandles med MLN0128 (TAK-228)
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med MLN0128 (TAK-228); HIV-pasienter behandlet med regimer som har lav CYP450-hemming kan imidlertid tillates så lenge pasientens generelle helse og CD4-tall er innenfor akseptable nivåer
• Pasienter med baseline-forlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom, eller torsades de pointes)
• Pasienter med ubehandlet eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon

• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom ved studiestart, inkludert

  • Ukontrollert høyt blodtrykk (dvs. systolisk blodtrykk > 180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg)
  • Pulmonal hypertensjon
  • Ukontrollert astma eller oksygenmetning (O2) < 90 % ved ABG-analyse (arteriell blodgass) eller pulsoksymetri på romluft
  • Betydelig klaffesykdom; alvorlig oppstøt eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning
  • Medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
• Manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen av MLN0128 (TAK-228)
• Samtidig administrering av protonpumpehemmere (PPI) er ikke tillatt under studien; Pasienter som får PPI-behandling før påmelding må slutte å bruke PPI i 7 dager før deres første dose med studiemedikamenter

• Historie om noe av følgende innen de siste 6 månedene før studiestart:

  • Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA) og arterierevaskulariseringsprosedyrer
  • Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi)
  • Lungeemboli
  • New York Heart Association (NYHA) hjertesvikt klasse III eller IV
  • Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen
• Personer som har startet behandling med bisfosfonater mindre enn 30 dager før første administrasjon av MLN0128 (TAK-228); Samtidig bruk av bisfosfonater er bare tillatt hvis bisfosfonatet ble initiert minst 30 dager før første administrasjon av MLN0128 (TAK-228)
• Pasienter som tidligere har fått PI3K-, AKT- eller mTOR-hemmere er ikke tillatt
• Pasienter som har mottatt strålebehandling i løpet av de siste 4 ukene; stråleeksponering kan ikke overstige 30 % av margarealet