Sapanisertib en el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico con mutaciones en TSC1 y/o TSC2

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1
• Debe tener un carcinoma de células de transición confirmado histológicamente (TCC, también conocido como carcinoma urotelial), localmente avanzado o metastásico
• El paciente debe tener tumores TCC que albergan una mutación TSC1 o TSC2 identificados por un laboratorio certificado por Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA)
• A menos que la preselección se haya realizado en el Laboratorio de Patología Clínica Molecular de Yale (YCMPL), los pacientes deben tener tejido tumoral TCC disponible para su envío en forma de al menos 10 portaobjetos sin teñir o bloques embebidos en parafina fijados en formalina (FFPE) (bloques FFPE altamente recomendado y preferido) junto con un hisopo bucal; si el número de láminas es inferior a 10, se debe considerar una biopsia; si una biopsia se considera insegura, el caso se puede discutir con el investigador principal del estudio (PI) y se debe dar la aprobación para la elegibilidad

• El paciente debe haber desarrollado progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con al menos un régimen que contiene platino (p. ej., gemcitabina/cisplatino [GC], metotrexato-vinblastina-doxorrubicina-cisplatino [MVAC], carboplatino, gemcitabina [CarboGem]) para pacientes inoperables localmente avanzados. o carcinoma urotelial metastásico o recurrencia de la enfermedad, o no ser apto o elegible para quimioterapia basada en cisplatino; no hay restricción en el número de líneas anteriores de agentes quimioterapéuticos recibidos

  • Los pacientes que progresaron dentro de los 12 meses de tratamiento con un régimen neoadyuvante o adyuvante que contiene platino se consideran pacientes de segunda línea; por lo tanto, estos pacientes también pueden ser elegibles

  • Los pacientes que no son aptos o no son elegibles para la quimioterapia basada en cisplatino según lo definido por cualquiera de los siguientes criterios son elegibles para este ensayo:

    • Puntuación de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 2
    • Depuración de creatinina < 60 ml/min
    • Una pérdida auditiva (medida por audiometría) de 25 dB en dos frecuencias contiguas
    • Neuropatía periférica de grado >= 2
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Glucosa sérica en ayunas =< 130 mg/dL
• Medición de hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,0 %
• Triglicéridos en ayunas =< 300 mg/dL
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior normal institucional (ULN) y = < 5 ULN si hay metástasis hepáticas presente
• Creatinina =< 1,5 x límites institucionales superiores normales (UNL) O aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min según la estimación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas)
• Los pacientes con diabetes controlada pueden participar en el estudio; la diabetes controlada se define como azúcar en sangre en ayunas (FBS, por sus siglas en inglés) = 130 mg/dL o menos, y los pacientes cuyo FBS se puede llevar a este rango con terapia médica son elegibles para la inclusión en el ensayo

• Se desconocen los efectos de MLN0128 (TAK-228) en el feto humano en desarrollo; no se han realizado estudios de fertilidad y desarrollo con MLN0128 (TAK-228); sobre la base del peligro potencial de otros inhibidores de mTOR (es decir, rapamicina y otros rapálogos) en el feto en desarrollo, las mujeres en edad fértil deben evitar quedar embarazadas mientras toman cualquier inhibidor de mTOR, incluido MLN0128 (TAK-228)

  • Las pacientes mujeres deben:

    • Ser posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
    • Ser estéril quirúrgicamente, O
    • Si están en edad fértil, acepten practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método adicional eficaz (barrera), al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más, según lo exija la etiqueta local). [p. ej., prospecto del producto de Estados Unidos [USPI], resumen de las características del producto [SmPC], etc.;]) después de la última dosis del fármaco del estudio, O
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual del paciente; NOTA: la abstinencia periódica [p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables; Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos.

  • Los pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben:

    • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
    • Estar de acuerdo en practicar una verdadera abstinencia, cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente (NOTA: abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, sintotermal, métodos postovulatorios para la pareja femenina], abstinencia, espermicidas únicamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables; los condones femenino y masculino no deben usarse juntos)
    • Y acepta no donar esperma durante el curso de este estudio o dentro de los 120 días posteriores a haber recibido su última dosis del fármaco del estudio.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido quimioterapia, inmunoterapia o terapia de investigación, dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C), o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa hasta el grado 1 o al inicio; los pacientes con eventos adversos (EA) de grado 2 estables y controlados, como neuropatía periférica, hipotiroidismo, hipertensión, insuficiencia suprarrenal o alopecia, pueden consultarse con el PI

• Pacientes con sistema nervioso central sintomático conocido, no tratado (incluyendo cerebro, médula espinal); Los pacientes que tienen antecedentes de metástasis en el cerebro/sistema nervioso central (SNC) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

  • Metástasis cerebrales/SNC que han sido tratadas
  • Sin evidencia de progresión de la enfermedad durante >= 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Sin hemorragia después del tratamiento.
  • Sin tratamiento con dexametasona durante 4 semanas antes de la administración de la primera dosis de TAK-228
  • No hay necesidad continua de dexametasona o medicamentos antiepilépticos
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MLN0128 (TAK-228)
• Sujetos que toman corticosteroides sistémicos (esteroides intravenosos (IV) u orales, excluyendo corticosteroides inhalados, tópicos u oftálmicos), o medicamentos antiepilépticos para metástasis cerebrales tratadas
• Sujetos que toman inhibidores y/o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 o CYP2C9 en la semana anterior a la primera dosis de MLN0128 (TAK-228); si un sujeto requiere tratamiento con inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4, CYP2C19 y/o CYP2C9, se debe considerar un tratamiento alternativo; si no hay otra alternativa disponible, se puede permitir uno de esos medicamentos después de discutirlo con el investigador principal del estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (excluyendo fibrilación/aleteo auricular de frecuencia controlada) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas y lactantes están excluidas de este estudio porque no se han realizado estudios de fertilidad y desarrollo con MLN0128 (TAK-228) y existe un riesgo potencial de eventos adversos que incluyen teratogenicidad y riesgo de aborto; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MLN0128 (TAK-228)
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con MLN0128 (TAK-228); sin embargo, los pacientes con VIH tratados con regímenes que tienen una inhibición baja de CYP450 pueden estar permitidos siempre que la salud general del paciente y los recuentos de CD4 se encuentren dentro de niveles aceptables.
• Pacientes con prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) (p. ej., demostración repetida de intervalo QTc > 480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes)
• Pacientes con infección por hepatitis B o C no tratada o activa

• Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa en el momento del ingreso al estudio, que incluye

  • Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg)
  • Hipertensión pulmonar
  • Asma no controlada o saturación de oxígeno (O2) < 90 % mediante análisis de ABG (gas en sangre arterial) u oximetría de pulso con aire ambiente
  • Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imágenes independientemente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula
  • Bradicardia médicamente significativa (sintomática)
• Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de MLN0128 (TAK-228)
• No se permite la administración concomitante de ningún inhibidor de la bomba de protones (IBP) durante el estudio; los pacientes que reciben terapia con PPI antes de la inscripción deben dejar de usar el PPI durante 7 días antes de su primera dosis de los medicamentos del estudio

• Historial de cualquiera de los siguientes dentro de los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio:

  • Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere terapia y procedimientos de revascularización arterial
  • Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio (AIT) y los procedimientos de revascularización arterial
  • Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluido aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular)
  • Embolia pulmonar
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Colocación de un marcapasos para el control del ritmo
• Sujetos que hayan iniciado el tratamiento con bisfosfonatos menos de 30 días antes de la primera administración de MLN0128 (TAK-228); el uso simultáneo de bisfosfonatos solo se permite si el bisfosfonato se inició al menos 30 días antes de la primera administración de MLN0128 (TAK-228)
• Los pacientes que recibieron inhibidores de PI3K, AKT o mTOR anteriormente no están permitidos
• Pacientes que recibieron radioterapia en las últimas 4 semanas; la exposición a la radiación no puede exceder el 30% del área de la médula