Sapanisertib vid behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer med TSC1- och/eller TSC2-mutationer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1
• Måste ha ett histologiskt bekräftat övergångscellkarcinom (TCC, även känt som urotelialt karcinom), lokalt avancerat eller metastaserande
• Patienten måste ha TCC-tumörer som har en TSC1- eller TSC2-mutation identifierade av ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certifierat laboratorium
• Såvida inte förundersökningen utfördes vid Yale Clinical Molecular Pathology Lab (YCMPL), måste patienter ha TCC-tumörvävnad tillgänglig för inlämning i form av minst 10 ofärgade objektglas eller formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) block (FFPE-block starkt) rekommenderas och föredras) tillsammans med en buckal pinne; om antalet objektglas är mindre än 10, bör en biopsi övervägas; om en biopsi bedöms som osäker, kan fallet diskuteras med studiens huvudutredare (PI) och godkännande måste ges för behörighet

• Patienten måste ha utvecklat sjukdomsprogression under eller efter behandling med minst en platina-innehållande regim (t.ex. gemcitabin/cisplatin [GC], metotrexat-vinblastin-doxorubicin-cisplatin [MVAC], karboplatin, gemcitabin [CarboGem]) för inoperabel lokalt avancerad eller metastaserande uroteliala karcinom eller återfall av sjukdom, eller måste vara olämplig eller olämplig för cisplatinbaserad kemoterapi; det finns ingen begränsning på antalet tidigare linjer av kemoterapeutiska medel som tas emot

  • Patienter som utvecklats inom 12 månaders behandling med en platina-innehållande neoadjuvant eller adjuvant regim anses vara andra linjens patienter; därför kan dessa patienter också vara berättigade

  • Patienter som är olämpliga eller olämpliga för cisplatinbaserad kemoterapi enligt något av följande kriterier är kvalificerade för denna studie:

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng på 2
    • Kreatininclearance < 60 ml/min
    • En hörselnedsättning (mätt med audiometri) på 25 dB vid två sammanhängande frekvenser
    • Grad >= 2 perifer neuropati
• ECOG-prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Fastande serumglukos =< 130 mg/dL
• Mätning av glykosylerat hemoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Fastande triglycerider =< 300 mg/dL
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) och =< 5 ULN om levermetastaser är närvarande
• Kreatinin =< 1,5 x övre normala institutionella gränser (UNL) ELLER kreatininclearance >= 40 ml/min baserat antingen på Cockcroft-Gaults uppskattning eller baserat på urininsamling (12 eller 24 timmar)
• Patienter med kontrollerad diabetes är tillåtna att studera; kontrollerad diabetes definieras som fasteblodsocker (FBS) = 130 mg/dL eller mindre, och patienter vars FBS kan föras in i detta intervall med medicinsk terapi är berättigade till inkludering i försök

• Effekterna av MLN0128 (TAK-228) på det växande mänskliga fostret är okända; fertilitets- och utvecklingsstudier med MLN0128 (TAK-228) har inte utförts; På grundval av potentiell risk för andra mTOR-hämmare (dvs. rapamycin och andra rapaloger) på fostret under utveckling, bör kvinnor i fertil ålder undvika att bli gravida medan de tar någon mTOR-hämmare inklusive MLN0128 (TAK-228)

  • Kvinnliga patienter måste:

    • Var postmenopausal i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
    • Var kirurgiskt steril, ELLER
    • Om de är i fertil ålder, gå med på att praktisera 1 mycket effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär-)metod samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar (eller längre, enligt lokal märkning [t.ex. produktbilaga i USA [USPI], sammanfattning av produktens egenskaper [SmPC], etc.;]) efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
    • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil; OBS: periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder; kvinnliga och manliga kondomer bör inte användas tillsammans

  • Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi), måste:

    • Gå med på att använda högeffektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
    • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil (OBS: periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern), abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré vid amning. är inte acceptabla preventivmedel; kvinnliga och manliga kondomer bör inte användas tillsammans)
    • OCH samtycker till att inte donera spermier under studiens gång eller inom 120 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet
• Förmåga att svälja orala mediciner
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi, immunterapi eller undersökningsterapi inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C), eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi till grad 1 eller baseline; patienter med stabila, kontrollerade grad 2 biverkningar (AE) såsom perifer neuropati, hypotyreos, hypertoni, binjurebarksvikt eller alopeci är tillåtna efter diskussion med PI

• Patienter med kända symtomatiska, obehandlade centrala nervsystemet (inklusive hjärna, ryggmärg); patienter som har en historia av metastasering av hjärna/centrala nervsystemet (CNS) är berättigade till studien förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

  • Hjärna/CNS-metastaser som har behandlats
  • Inga tecken på sjukdomsprogression i >= 3 månader före den första dosen av studieläkemedlet
  • Ingen blödning efter behandling
  • Utanför behandling med dexametason i 4 veckor före administrering av den första dosen av TAK-228
  • Inget pågående krav på dexametason eller antiepileptika
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MLN0128 (TAK-228)
• Försökspersoner som tar systemiska kortikosteroider (intravenösa (IV) eller orala steroider, exklusive inhalerade, topikala eller oftalmiska kortikosteroider), eller antiepileptika för behandlade hjärnmetastaser
• Patienter som tar starka hämmare och/eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C9 inom 1 vecka före den första dosen av MLN0128 (TAK-228); om en patient behöver behandling med starka hämmare och/eller inducerare av CYP3A4, CYP2C19 och/eller CYP2C9, måste alternativ behandling övervägas; om inget alternativ finns tillgängligt kan en sådan medicin tillåtas efter diskussion med utredaren av studieprincipen
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi (exklusive frekvenskontrollerad förmaksflimmer/fladder) eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida och ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom fertilitets- och utvecklingsstudier med MLN0128 (TAK-228) inte har utförts och det finns en potentiell risk för biverkningar inklusive teratogenicitet och risk för abort; amning ska avbrytas om mamman behandlas med MLN0128 (TAK-228)
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med MLN0128 (TAK-228); HIV-patienter som behandlas med regimer som har låg CYP450-hämning kan dock tillåtas så länge som patientens allmänna hälsa och CD4-tal ligger inom acceptabla nivåer
• Patienter med baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historia av medfött långt QT-syndrom, eller torsades de pointes)
• Patienter med obehandlad eller aktiv hepatit B- eller C-infektion

• Betydande aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom vid tidpunkten för studiestart, inklusive

  • Okontrollerat högt blodtryck (d.v.s. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg)
  • Pulmonell hypertoni
  • Okontrollerad astma eller syre (O2) mättnad < 90 % genom ABG-analys (arteriell blodgas) eller pulsoximetri på rumsluft
  • Signifikant valvulär sjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare ventilbyte
  • Medicinskt signifikant (symptomatisk) bradykardi
• Manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal (GI) operation, GI-sjukdom eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen av MLN0128 (TAK-228)
• Samtidig administrering av någon protonpumpshämmare (PPI) är inte tillåten under studien; patienter som får PPI-behandling före inskrivningen måste sluta använda PPI i 7 dagar före sin första dos av studieläkemedel

• Historik om något av följande under de senaste 6 månaderna före studiestart:

  • Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive transient ischemisk attack (TIA) och artärrevaskulariseringsprocedurer
  • Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, ventrikelflimmer eller ventrikulär takykardi)
  • Lungemboli
  • New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt
  • Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen
• Försökspersoner som har påbörjat behandling med bisfosfonater mindre än 30 dagar före den första administreringen av MLN0128 (TAK-228); Samtidig användning av bisfosfonater är endast tillåten om bisfosfonatet påbörjades minst 30 dagar före den första administreringen av MLN0128 (TAK-228)
• Patienter som tidigare fått PI3K-, AKT- eller mTOR-hämmare är inte tillåtna
• Patienter som fått strålbehandling inom de senaste 4 veckorna; strålningsexponeringen får inte överstiga 30 % av märgområdet