Sapanisertib til behandling af patienter med lokalt avanceret eller metastatisk blærekræft med TSC1- og/eller TSC2-mutationer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have målbar sygdom som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1
• Skal have et histologisk bekræftet overgangscellecarcinom (TCC, også kendt som urothelial carcinom), lokalt fremskreden eller metastatisk
• Patienten skal have TCC-tumorer, der huser en TSC1- eller TSC2-mutation, identificeret af et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret laboratorium
• Medmindre præ-screeningen blev udført på Yale Clinical Molecular Pathology Lab (YCMPL), skal patienter have TCC-tumorvæv tilgængeligt til indsendelse i form af mindst 10 ufarvede objektglas eller formalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) blok (FFPE-blok i høj grad) anbefales og foretrukket) sammen med en mundkurv; hvis antallet af objektglas er mindre end 10, bør en biopsi overvejes; hvis en biopsi anses for usikker, kan sagen diskuteres med undersøgelsens hovedinvestigator (PI), og der skal gives godkendelse for berettigelse

• Patienten skal have udviklet sygdomsprogression under eller efter behandling med mindst ét ​​platinholdigt regime (f.eks. gemcitabin/cisplatin [GC], methotrexat-vinblastin-doxorubicin-cisplatin [MVAC], carboplatin, gemcitabin [CarboGem]) for inoperable lokalt fremskredne eller metastatisk urothelialt karcinom eller sygdomstilbagefald, eller skal være uegnet eller uegnet til cisplatin-baseret kemoterapi; der er ingen begrænsning på antallet af tidligere linjer af kemoterapeutiske midler modtaget

  • Patienter, der udviklede sig inden for 12 måneders behandling med et platinholdigt neoadjuverende eller adjuverende regime, betragtes som andenlinjepatienter; derfor kan disse patienter også være berettigede

  • Patienter, der er uegnede eller uegnede til cisplatin-baseret kemoterapi som defineret af et af følgende kriterier, er kvalificerede til dette forsøg:

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 2
    • Kreatininclearance < 60 ml/min
    • Et høretab (målt ved audiometri) på 25 dB ved to sammenhængende frekvenser
    • Grad >= 2 perifer neuropati
• ECOG ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Fastende serumglukose =< 130 mg/dL
• Måling af glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) < 7,0 %
• Fastende triglycerider =< 300 mg/dL
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) og =< 5 ULN, hvis levermetastaser er til stede
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normale institutionelle grænser (UNL) ELLER kreatininclearance >= 40 ml/min baseret enten på Cockcroft-Gault-estimat eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer)
• Patienter med kontrolleret diabetes er tilladt på undersøgelse; kontrolleret diabetes er defineret som fasteblodsukker (FBS) = 130 mg/dL eller mindre, og patienter, hvis FBS kan bringes i dette område med medicinsk behandling, er berettiget til inklusion af forsøg

• Virkningerne af MLN0128 (TAK-228) på det menneskelige foster under udvikling er ukendte; fertilitets- og udviklingsundersøgelser med MLN0128 (TAK-228) er ikke blevet udført; på baggrund af den potentielle fare ved andre mTOR-hæmmere (dvs. rapamycin og andre rapaloger) på det udviklende foster, bør kvinder i den fødedygtige alder undgå at blive gravide, mens de tager enhver mTOR-hæmmer, inklusive MLN0128 (TAK-228)

  • Kvindelige patienter skal:

    • Vær postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
    • Vær kirurgisk steril, ELLER
    • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 yderst effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere) metode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem 90 dage (eller længere, som påbudt af lokal mærkning) [f.eks. amerikansk produktindlæg [USPI], resumé af produktegenskaber [SmPC], osv.;]) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
    • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; BEMÆRK: periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder; kvindelige og mandlige kondomer bør ikke bruges sammen

  • Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), skal:

    • Accepter at praktisere højeffektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
    • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil (BEMÆRK: periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder for den kvindelige partner], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder; kvindelige og mandlige kondomer bør ikke bruges sammen)
    • OG accepterer ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Evne til at sluge oral medicin
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi, immunterapi eller forsøgsbehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi til grad 1 eller baseline; patienter med stabile, kontrollerede grad 2 bivirkninger (AE'er) såsom perifer neuropati, hypothyroidisme, hypertension, binyrebarkinsufficiens eller alopeci er tilladt efter drøftelse med PI

• Patienter med kendt symptomatisk, ubehandlet centralnervesystem (inklusive hjerne, rygmarv); patienter, der har en historie med metastaser i hjernen/centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

  • Hjerne/CNS-metastaser, som er blevet behandlet
  • Ingen tegn på sygdomsprogression i >= 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Ingen blødning efter behandling
  • Off-behandling med dexamethason i 4 uger før administration af den første dosis af TAK-228
  • Ingen løbende krav om dexamethason eller antiepileptika
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MLN0128 (TAK-228)
• Forsøgspersoner, der er på systemiske kortikosteroider (intravenøse (IV) eller orale steroider, undtagen inhalerede, topiske eller oftalmiske kortikosteroider), eller antiepileptiske lægemidler til behandlet hjernemetastaser
• Personer, der tager stærke hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C9 inden for 1 uge før den første dosis af MLN0128 (TAK-228); hvis en person har behov for behandling med stærke hæmmere og/eller inducere af CYP3A4, CYP2C19 og/eller CYP2C9, skal alternativ behandling overvejes; hvis intet alternativ er tilgængeligt, kan en sådan medicin tillades efter drøftelse med undersøgelsens principinvestigator
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (eksklusive hastighedsstyret atrieflimren/fladder) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi fertilitets- og udviklingsundersøgelser med MLN0128 (TAK-228) ikke er blevet udført, og der er en potentiel risiko for bivirkninger, herunder teratogenicitet og risiko for abort; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med MLN0128 (TAK-228)
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med MLN0128 (TAK-228); HIV-patienter behandlet med regimer med lav CYP450-hæmning kan dog tillades, så længe patientens generelle helbred og CD4-tal er inden for acceptable niveauer
• Patienter med baseline-forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) (f.eks. gentagen påvisning af QTc-interval > 480 millisekunder, eller historie med medfødt langt QT-syndrom eller torsades de pointes)
• Patienter med ubehandlet eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion

• Betydelig aktiv hjerte-kar- eller lungesygdom på tidspunktet for studiestart, herunder

  • Ukontrolleret højt blodtryk (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg)
  • Pulmonal hypertension
  • Ukontrolleret astma eller oxygen (O2) mætning < 90 % ved ABG (arteriel blodgas) analyse eller pulsoximetri på rumluft
  • Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning
  • Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
• Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​MLN0128 (TAK-228)
• Samtidig administration af protonpumpehæmmere (PPI) er ikke tilladt under undersøgelsen; patienter, der modtager PPI-behandling før indskrivning, skal stoppe med at bruge PPI i 7 dage før deres første dosis af undersøgelsesmedicin

• Historie om et af følgende inden for de sidste 6 måneder forud for studieoptagelse:

  • Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA) og arterierevaskulariseringsprocedurer
  • Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimren/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
  • Lungeemboli
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt
  • Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
• Personer, der har påbegyndt behandling med bisfosfonater mindre end 30 dage før den første administration af MLN0128 (TAK-228); Samtidig brug af bisphosphonat er kun tilladt, hvis bisphosphonatet blev påbegyndt mindst 30 dage før den første administration af MLN0128 (TAK-228)
• Patienter, der tidligere har modtaget PI3K-, AKT- eller mTOR-hæmmere, er ikke tilladt
• Patienter, der har modtaget strålebehandling inden for de sidste 4 uger; strålingseksponeringen må ikke overstige 30 % af marvarealet