TSC1 및/또는 TSC2 돌연변이를 동반한 국소 진행성 또는 전이성 방광암 환자 치료에서의 사파니세팁

포함 기준:

• 환자는 RECIST(고형 종양 반응 평가 기준) 버전 1.1에 정의된 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.
• 조직학적으로 확인된 이행 세포 암종(TCC, 요로상피암이라고도 함), 국소 진행성 또는 전이성이 있어야 합니다.
• 환자는 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 인증 실험실에서 확인된 TSC1 또는 TSC2 돌연변이가 있는 TCC 종양이 있어야 합니다.
• Yale Clinical Molecular Pathology Lab(YCMPL)에서 사전 스크리닝을 수행하지 않은 경우, 환자는 최소 10개의 염색되지 않은 슬라이드 또는 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 블록 형태로 제출 가능한 TCC 종양 조직을 가지고 있어야 합니다. 권장 및 선호) 협측 면봉과 함께; 슬라이드 수가 10개 미만이면 생검을 고려해야 합니다. 생검이 안전하지 않은 것으로 간주되는 경우 해당 사례는 연구 책임자(PI)와 논의할 수 있으며 적격성에 대한 승인을 받아야 합니다.

• 환자는 수술 불가능한 국소 진행에 대해 적어도 하나의 백금 함유 요법(예: 젬시타빈/시스플라틴[GC], 메토트렉세이트-빈블라스틴-독소루비신-시스플라틴[MVAC], 카보플라틴, 젬시타빈[CarboGem])으로 치료하는 동안 또는 치료 후에 질병 진행이 발생해야 합니다. 또는 전이성 요로상피암 또는 질병 재발, 또는 시스플라틴 기반 화학 요법에 적합하지 않거나 적합하지 않아야 함; 이전에 받은 화학요법제 라인의 수에는 제한이 없습니다.

  • 백금 함유 신보조 요법 또는 보조 요법으로 치료한 지 12개월 이내에 진행된 환자는 2차 환자로 간주됩니다. 따라서 이러한 환자도 자격이 될 수 있습니다.

  • 다음 기준 중 하나에 의해 정의된 시스플라틴 기반 화학 요법에 적합하지 않거나 부적격한 환자는 이 시험에 적합합니다.

    • ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 점수 2점
    • 크레아티닌 청소율 < 60mL/분
    • 두 개의 인접한 주파수에서 25dB의 청력 손실(청력 측정으로 측정)
    • 등급 >= 2 말초 신경병증
• ECOG 성능 상태 =< 2(Karnofsky >= 60%)
• 12주 이상의 기대 수명
• 헤모글로빈 >= 9g/dL
• 공복 혈청 포도당 =< 130mg/dL
• 당화혈색소 측정(HbA1c) < 7.0%
• 공복 트리글리세리드 =< 300 mg/dL
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL
• 혈소판 >= 100,000/mcL
• 정상적인 기관 한계 내의 총 빌리루빈
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) = < 2.5 x 기관 정상 상한치(ULN) 및 = < 5 ULN(간 전이가 있는 경우) 현재의
• 크레아티닌 =< 1.5 x 기관 상한치(UNL) 또는 크레아티닌 청소율 >= Cockcroft-Gault 추정치 또는 소변 수집(12 또는 24시간)을 기준으로 40mL/분
• 통제된 당뇨병 환자는 연구에 허용됩니다. 통제된 당뇨병은 공복 혈당(FBS) = 130mg/dL 이하로 정의되며 FBS가 약물 치료로 이 범위에 도달할 수 있는 환자는 임상 시험에 포함될 수 있습니다.

• 발달 중인 인간 태아에 대한 MLN0128(TAK-228)의 영향은 알려져 있지 않습니다. MLN0128(TAK-228)에 대한 생식력 및 발달 연구는 수행되지 않았습니다. 발달 중인 태아에 대한 다른 mTOR 억제제(즉, 라파마이신 및 기타 라파로그)의 잠재적 위험에 근거하여 가임기 여성은 MLN0128(TAK-228)을 포함한 mTOR 억제제를 복용하는 동안 임신을 피해야 합니다.

  • 여성 환자는 다음을 수행해야 합니다.

    • 스크리닝 방문 전 최소 1년 동안 폐경 후이거나, 또는
    • 외과적으로 불임이거나, 또는
    • 임신 가능성이 있는 경우, 고지에 입각한 동의서에 서명한 시점부터 90일 동안(또는 현지 라벨에 명시된 대로 더 오래) 매우 효과적인 피임 방법 1개와 추가로 효과적인(장벽) 방법 1개를 동시에 실행하는 데 동의합니다. [예: 미국 제품 설명서[USPI], 제품 특성 요약[SmPC] 등;]) 연구 약물의 마지막 투여 후, 또는
    • 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의합니다. 참고: 주기적인 금욕[예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법], 금단, 살정제만 사용, 수유기 무월경은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.

  • 외과적으로 불임 수술(즉, 정관 절제술 후 상태)을 받은 경우에도 남성 환자는 다음을 수행해야 합니다.

    • 전체 연구 치료 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 120일까지 매우 효과적인 장벽 피임법을 실행하는 데 동의하거나,
    • 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의합니다(참고: 주기적인 금욕[예: 여성 파트너의 달력, 배란, 증체온, 배란 후 방법], 금단, 살정제만 사용, 수유성 무월경 허용되지 않는 피임 방법, 여성용 및 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됨)
    • 그리고 이 연구 과정 동안 또는 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 120일 이내에 정자를 기증하지 않을 것에 동의합니다.
• 경구용 약물을 삼킬 수 있는 능력
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 화학 요법, 면역 요법 또는 조사 요법(니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주) 또는 완화 방사선 요법을 받은 환자
• 이전 항암 요법으로 인한 부작용으로부터 1등급 또는 기준선으로 회복되지 않은 환자; 말초 신경병증, 갑상선 기능 저하증, 고혈압, 부신 기능 부전 또는 탈모증과 같은 안정적이고 통제된 2등급 이상 반응(AE) 환자는 PI와 논의 후 허용됩니다.

• 알려진 증상이 있고 치료되지 않은 중추 신경계(뇌, 척수 포함)가 있는 환자 뇌/중추신경계(CNS) 전이 병력이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 연구에 적합합니다.

  • 치료받은 뇌/CNS 전이
  • 연구 약물의 첫 투여 전 >= 3개월 동안 질병 진행의 증거 없음
  • 치료 후 출혈 없음
  • TAK-228의 첫 용량을 투여하기 전 4주 동안 덱사메타손의 비치료
  • 덱사메타손 또는 항경련제에 대한 지속적인 요구 사항 없음
• MLN0128(TAK-228)과 화학적 또는 생물학적 구성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 뇌 전이 치료를 위해 전신 코르티코스테로이드(흡입, 국소 또는 안과용 코르티코스테로이드를 제외한 정맥 주사(IV) 또는 경구 스테로이드) 또는 항간질제를 복용 중인 피험자
• MLN0128(TAK-228)의 첫 번째 투여 전 1주 이내에 시토크롬 P450(CYP) 3A4, CYP2C19 또는 CYP2C9의 강력한 억제제 및/또는 유도제를 복용하는 피험자; 피험자가 CYP3A4, CYP2C19 및/또는 CYP2C9의 강력한 억제제 및/또는 유도제로 치료가 필요한 경우 대체 치료를 고려해야 합니다. 대안이 없는 경우 연구 원칙 조사자와 논의한 후 그러한 약물 중 하나를 허용할 수 있습니다.
• 진행 중이거나 활동성 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥(속도 조절 심방 세동/조동 제외) 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
• MLN0128(TAK-228)에 대한 생식력 및 발달 연구가 수행되지 않았고 최기형성 및 낙태 위험을 포함한 부작용에 대한 잠재적 위험이 있기 때문에 임산부 및 모유 수유 여성은 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 MLN0128(TAK-228)로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 MLN0128(TAK-228)과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 부적격입니다. 그러나 CYP450 억제가 낮은 요법으로 치료받은 HIV 환자는 환자의 일반 건강 및 CD4 수치가 허용 가능한 수준 내에 있는 한 허용될 수 있습니다.
• 비율 보정 QT 간격(QTc)의 기준선 연장이 있는 환자(예: QTc 간격 > 480밀리초의 반복적 증명 또는 선천성 긴 QT 증후군 또는 torsades de pointes의 병력)
• 치료받지 않았거나 활동성 B형 또는 C형 간염 감염 환자

• 다음을 포함하는 연구 시작 시점의 유의미한 활동성 심혈관 또는 폐 질환

  • 조절되지 않는 고혈압(즉, 수축기 혈압 > 180mmHg, 이완기 혈압 > 95mmHg)
  • 폐 고혈압
  • 조절되지 않는 천식 또는 산소(O2) 포화도가 ABG(동맥혈 가스) 분석 또는 실내 공기의 산소 포화도 측정에서 90% 미만
  • 중대한 판막 질환; 의학적 중재 또는 판막 교체 이력을 통한 증상 조절과 독립적인 영상 촬영을 통한 심각한 역류 또는 협착
  • 의학적으로 중요한(증상이 있는) 서맥
• 이전의 위장관(GI) 수술, 위장관 질환 또는 MLN0128(TAK-228)의 흡수를 변경할 수 있는 알 수 없는 이유로 인한 흡수 장애 징후
• 모든 양성자 펌프 억제제(PPI)의 병용 투여는 연구 동안 허용되지 않습니다. 등록 전에 PPI 요법을 받는 환자는 연구 약물의 첫 투여 전 7일 동안 PPI 사용을 중단해야 합니다.

• 연구 시작 전 지난 6개월 이내에 다음 중 하나의 병력:

  • 치료 및 동맥 재생술 절차가 필요한 협심증을 포함한 허혈성 심근 사건
  • 일과성 허혈 발작(TIA) 및 동맥 혈관재생술 절차를 포함한 허혈성 뇌혈관 사건
  • 근수축 보조(디곡신 제외) 또는 심각한(조절되지 않는) 심장 부정맥(심방 조동/세동, 심실 세동 또는 심실 빈맥 포함)에 대한 요구 사항
  • 폐 색전증
  • 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III 또는 IV 심부전
  • 리듬 조절을 위한 심박 조율기 배치
• MLN0128(TAK-228)의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 비스포스포네이트로 치료를 시작한 피험자; 비스포스포네이트 병용은 MLN0128(TAK-228)의 첫 번째 투여 최소 30일 전에 비스포스포네이트를 시작한 경우에만 허용됩니다.
• 이전에 PI3K, AKT 또는 mTOR 억제제를 투여받은 환자는 허용되지 않습니다.
• 최근 4주 이내에 방사선 치료를 받은 환자 방사선 노출은 골수 면적의 30%를 초과할 수 없습니다.