Sapanisertib bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde blaaskanker met TSC1- en/of TSC2-mutaties

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1
• Moet een histologisch bevestigd overgangscelcarcinoom (TCC, ook bekend als urotheelcarcinoom) hebben, lokaal gevorderd of gemetastaseerd
• Patiënt moet TCC-tumoren hebben die een TSC1- of TSC2-mutatie herbergen, geïdentificeerd door een door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• Tenzij de pre-screening werd uitgevoerd in Yale Clinical Molecular Pathology Lab (YCMPL), moeten patiënten TCC-tumorweefsel beschikbaar hebben voor indiening in de vorm van ten minste 10 ongekleurde objectglaasjes of formaline-gefixeerd paraffine-ingebedd (FFPE) blok (FFPE-blok zeer aanbevolen en geprefereerd) samen met een monduitstrijkje; als het aantal objectglaasjes minder is dan 10, moet een biopsie worden overwogen; als een biopsie onveilig wordt geacht, kan de zaak worden besproken met de hoofdonderzoeker (PI) van de studie en moet er goedkeuring worden gegeven voor geschiktheid

• De patiënt moet ziekteprogressie hebben ontwikkeld tijdens of na behandeling met ten minste één platinabevattend regime (bijv. gemcitabine/cisplatine [GC], methotrexaat-vinblastine-doxorubicine-cisplatine [MVAC], carboplatine, gemcitabine [CarboGem]) voor inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerd urotheelcarcinoom of recidief van de ziekte, of moet ongeschikt zijn of niet in aanmerking komen voor chemotherapie op basis van cisplatine; er is geen beperking op het aantal eerdere ontvangen chemotherapeutische middelen

  • Patiënten bij wie progressie optrad binnen 12 maanden na behandeling met een platina-bevattende neoadjuvante of adjuvante behandeling, worden beschouwd als tweedelijnspatiënten; daarom kunnen deze patiënten ook in aanmerking komen

  • Patiënten die ongeschikt zijn of niet in aanmerking komen voor op cisplatine gebaseerde chemotherapie zoals gedefinieerd door een van de volgende criteria, komen in aanmerking voor deze studie:

    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van 2
    • Creatinineklaring < 60 ml/min
    • Een gehoorverlies (audiometrie gemeten) van 25 dB bij twee aaneengesloten frequenties
    • Graad >= 2 perifere neuropathie
• ECOG prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Nuchtere serumglucose =< 130 mg/dL
• Meting van geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) < 7,0%
• Nuchtere triglyceriden =< 300 mg/dL
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) en =< 5 ULN als levermetastasen zijn cadeau
• Creatinine =< 1,5 x bovenste normale institutionele limieten (UNL) OF creatinineklaring >= 40 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault schatting of op basis van urineverzameling (12 of 24 uur)
• Patiënten met gereguleerde diabetes mogen op studie; gecontroleerde diabetes wordt gedefinieerd als nuchtere bloedsuikerspiegel (FBS) = 130 mg/dL of minder, en patiënten van wie de FBS met medische therapie binnen dit bereik kan worden gebracht, komen in aanmerking voor opname in de proef

• De effecten van MLN0128 (TAK-228) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; vruchtbaarheids- en ontwikkelingsonderzoeken met MLN0128 (TAK-228) zijn niet uitgevoerd; op basis van het potentiële gevaar van andere mTOR-remmers (d.w.z. rapamycine en andere rapalogen) voor de zich ontwikkelende foetus, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd voorkomen dat ze zwanger worden terwijl ze een mTOR-remmer gebruiken, inclusief MLN0128 (TAK-228)

  • Vrouwelijke patiënten moeten:

    • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
    • Wees chirurgisch steriel, OF
    • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, spreek dan af om tegelijkertijd 1 zeer effectieve anticonceptiemethode en 1 extra effectieve (barrière)methode toe te passen vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen (of langer, zoals voorgeschreven door de lokale etikettering) [bijv. Amerikaanse productbijsluiter [USPI], samenvatting van de productkenmerken [SmPC], enz.;]) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, OF
    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; OPMERKING: periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt

  • Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten:

    • Stem ermee in om zeer effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
    • Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt (OPMERKING: periodieke onthouding [bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden; vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt)
    • EN stemmen ermee in geen sperma te doneren tijdens deze studie of binnen 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, immunotherapie of onderzoekstherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C), of palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie tot graad 1 of baseline; patiënten met stabiele, gecontroleerde graad 2 bijwerkingen (AE's) zoals perifere neuropathie, hypothyreoïdie, hypertensie, bijnierinsufficiëntie of alopecia zijn toegestaan ​​na overleg met de PI

• Patiënten met bekende symptomatische, onbehandelde centrale zenuwstelsel (inclusief hersenen, ruggenmerg); patiënten met een voorgeschiedenis van metastasen van de hersenen/het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking voor het onderzoek op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

  • Hersenen/CZS-metastasen die zijn behandeld
  • Geen bewijs van ziekteprogressie gedurende >= 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Geen bloeding na behandeling
  • Niet-behandeling met dexamethason gedurende 4 weken vóór toediening van de eerste dosis TAK-228
  • Geen voortdurende behoefte aan dexamethason of anti-epileptica
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MLN0128 (TAK-228)
• Onderwerpen die systemische corticosteroïden gebruiken (intraveneuze (IV) of orale steroïden, met uitzondering van inhalatiecorticosteroïden, topische of oftalmische corticosteroïden), of anti-epileptica voor behandelde hersenmetastasen
• Personen die sterke remmers en/of inductoren van cytochroom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 of CYP2C9 gebruiken binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis MLN0128 (TAK-228); als een patiënt moet worden behandeld met sterke remmers en/of inductoren van CYP3A4, CYP2C19 en/of CYP2C9, moet een alternatieve behandeling worden overwogen; als er geen alternatief beschikbaar is, kan een dergelijk medicijn worden toegestaan ​​na overleg met de hoofdonderzoeker van het onderzoek
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen (exclusief frequentiegecontroleerde atriumfibrillatie/flutter), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat vruchtbaarheids- en ontwikkelingsonderzoeken met MLN0128 (TAK-228) niet zijn uitgevoerd en er een potentieel risico bestaat op bijwerkingen, waaronder teratogeniteit en het risico op abortus; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MLN0128 (TAK-228)
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met MLN0128 (TAK-228); HIV-patiënten die worden behandeld met regimes die een lage CYP450-remming hebben, kunnen echter worden toegestaan ​​zolang de algemene gezondheid van de patiënt en de CD4-tellingen binnen aanvaardbare niveaus blijven
• Patiënten met basislijnverlenging van het frequentiegecorrigeerde QT-interval (QTc) (bijv. herhaalde demonstratie van QTc-interval > 480 milliseconden, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of torsades de pointes)
• Patiënten met een onbehandelde of actieve hepatitis B- of C-infectie

• Significante actieve cardiovasculaire of longziekte op het moment van deelname aan de studie, inclusief

  • Ongecontroleerde hoge bloeddruk (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg)
  • Pulmonale hypertensie
  • Ongecontroleerde astma of zuurstofverzadiging (O2) < 90% door ABG-analyse (arterieel bloedgas) of pulsoximetrie op kamerlucht
  • Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging
  • Medisch significante (symptomatische) bradycardie
• Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie, GI-ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van MLN0128 (TAK-228) kan veranderen
• Gelijktijdige toediening van een protonpompremmer (PPI) is niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek; patiënten die PPI-therapie krijgen vóór inschrijving, moeten stoppen met het gebruik van de PPI gedurende 7 dagen vóór hun eerste dosis studiegeneesmiddelen

• Geschiedenis van een van de volgende zaken in de laatste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie:

  • Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader
  • Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA) en arteriële revascularisatieprocedures
  • Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (waaronder atriumflutter/fibrillatie, ventrikelfibrillatie of ventriculaire tachycardie)
  • Longembolie
  • New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen
  • Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme
• Proefpersonen die behandeling met bisfosfonaten zijn gestart minder dan 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van MLN0128 (TAK-228); gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten is alleen toegestaan ​​als het bisfosfonaat ten minste 30 dagen vóór de eerste toediening van MLN0128 (TAK-228) is gestart
• Patiënten die eerder PI3K-, AKT- of mTOR-remmers hebben gekregen, zijn niet toegestaan
• Patiënten die in de afgelopen 4 weken radiotherapie hebben gekregen; blootstelling aan straling mag niet meer bedragen dan 30% van het beenmergoppervlak