Kahden kokeellisen lääkkeen MK-3475 (pembrolitsumabi) ja interferoni-gamman yhdistelmän testaus Mycosis Fungoidesin ja Sézaryn oireyhtymän ja pitkälle edenneen nivelsarkooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• MYCOSIS FUNGOIDES / SEZARY-SYNDROMI (HOITORIRYHMÄ I)
• Vaiheen IB-IVB Mycosis Fungoides tai Sezary-oireyhtymä ja jotka ovat uusiutuneet, ovat refraktaarisia tai edenneet vähintään yhden tavallisen systeemisen hoidon jälkeen; maksimaalinen vaihe, koska diagnoosi määrittää kelpoisuuden; Taudin nykyinen vaihe tulohetkellä myös dokumentoidaan, mutta sitä ei käytetä kelpoisuusperusteena

• Koehenkilöillä on oltava seuraava vähimmäishuuhtelu aikaisemmista hoidoista ja ilman hoitoa uusiutumisen/etenemisen dokumentoinnin ja ilmoittautumisen välillä:

  • >= 2 viikkoa paikallisessa sädehoidossa
  • >= 8 viikkoa pienellä annoksella (12 Gy tai vähemmän) Total Skin Electron Beam Therapy (TSEBT)
  • >= 4 viikkoa systeemisille sytotoksisille syöpälääkkeille, syövän vastaisille tutkimusaineille, joita ei ole määritelty immunoterapiaksi, tai kasvaimeen kohdistetuille monoklonaalisille vasta-aineille (mAb) lukuun ottamatta alemtutsumabia, jonka huuhtoutumisaika on vähintään 16 viikkoa
  • >= 15 viikkoa anti-CD137 tai anti-CTLA-4 (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin)
  • >= 2 viikkoa suoritetuista toimenpiteistä tai annetuista terapeuttisista aineista johtuvien haittatapahtumien häviämisestä (eli < asteen 1 tai lähtötilanteessa)
  • >= 2 viikkoa retinoideille, interferoneille, vorinostaatille, romidepsiinille ja denileukiini diftitoksille
  • >= 4 viikkoa systeemisten kortikosteroidien annoksilla, jotka ovat suurempia kuin 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa; potilaat, jotka saavat fysiologisia kortikosteroidiannoksia (prednisonia ekvivalentti 10 mg/vrk tai vähemmän), voivat osallistua, mutta heidän on oltava vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista; potilaat, jotka käyttävät heikosti tai kohtalaisen voimakkaita paikallisia kortikosteroideja, voivat osallistua, jos he saavat vakaan annoksen vähintään 4 viikkoa ennen osallistumista; inhaloitavat kortikosteroidit ovat hyväksyttäviä; paikalliset kortikosteroidi-injektiot ovat hyväksyttäviä; kaikki kortikosteroidit raportoidaan samanaikaisina lääkkeinä
  • >= 2 viikkoa valohoitoon
  • >= 1 viikko paikallisessa hoidossa (mukaan lukien retinoidi, typpisinappi tai imikimodi)
• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa IFN-gammahoitoa, ovat kelvollisia, jos he ovat aiemmin sietäneet gamma-IFN-hoitoa, mutta potilaiden on oltava poissa IFN-gammasta vähintään kolmen viikon ajan ennen hoidon aloittamista tässä tutkimuksessa.
• Ikä >= 18 vuotta
• sinulla on mitattavissa oleva sairaus, joka perustuu modifioituun vakavuuspainotettuun arviointityökaluun (mSWAT); aiemmin säteilytetyllä alueella sijaitsevia kasvainleesioita pidetään mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä
• Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL (suoritettu 10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Verihiutaleet >= 100000/mcL (suoritettu 10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >= 5,6 mmol/L (suoritettu 10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Kreatiniini = < 1,5 x yläraja normaali (ULN) (suoritettu 10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta) TAI

• Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min potilaalla, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x laitoksen ULN (suoritettu 10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)

  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan; glomerulussuodatusnopeutta (GFR) voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN (suoritettu 10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN TAI = < 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja (suoritettu 10:n sisällä päivää hoidon aloittamisesta)
• MK-3475:n (pembrolitsumabi) ja interferoni-gamman vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä ja koska anti-PD-1-aineet ja interferonit voivat olla teratogeenisia, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen tuloa ja sen keston ajan. opintoihin osallistumisesta
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkityksen antoa; Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen; Huomaa: pidättäytyminen on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy
• Lisääntymiskykyisten miespotilaiden on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Huomaa: pidättäytyminen on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy
• Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta MK-3475:n (pembrolitsumabi) ja gamma-interferonihoidon päättymisen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• SYNOVIAALINEN SARKOMA (HOITORIRYHMÄ II)
• Sellaisen translokaatioon liittyvän sarkoman diagnoosi, joka yleensä ilmentää NY-ESO-1:tä (esim. nivelsarkooma tai myksoidi/pyöreäsoluinen liposarkooma); luu- ja pehmytkudospatologin on täytynyt tarkistaa kasvain; potilaalla on oltava metastaattinen tai ei-leikkaussairaus
• Vähintään yksi aikaisempi kemoterapialinja
• Ikä >= 12 vuotta; >= 18-vuotiaiden potilaiden on kyettävä ja haluttava antaa tietoinen suostumus; Alle 18-vuotiailla potilailla tulee olla vanhempi tai huoltaja, joka haluaa ja pystyy antamaan suostumuksensa
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2
• Odotettavissa oleva elinikä on suurempi tai yhtä suuri (>=) 12 viikkoa
• Mitattavissa oleva sairaus, sellaisena kuin se on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) versiossa 1.1
• Kasvain on turvallisesti saatavilla biopsiaa varten
• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta
• Hedelmällisessä iässä oleville naispuolisille osallistujille ja miehille, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, suostumus (osallistujan ja/tai kumppanin toimesta) erittäin tehokkaan ehkäisyn käyttöön

Poissulkemiskriteerit:

• MYCOSIS FUNGOIDES / SEZARY-SYNDROMI (HOITORIRYHMÄ I):
• Hänellä on sairaus, joka soveltuu paikallishoitoon parantavalla tarkoituksella
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen tuloa
• Potilaat, joille on tehty allogeeninen kantasolusiirto, suljetaan pois, koska tällaiset siirrot häiritsevät normaalia immuunivastetta hyvin huomattavassa määrin; Lisäksi uusia tietoja viittaavat siihen, että tällaisilla potilailla voi esiintyä letaalin siirrännäis- isäntäsairauden (GVHD) pahenemista, kun niitä hoidetaan allotransplantaation jälkeen PD-1-salpauksella
• on saanut aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-valmisteella
• Potilaat, jotka ovat saaneet tutkimusainetta tai ovat käyttäneet tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta
• Hänellä on aiemmin ollut hyvin karakterisoitu ja määritelty immuunivajaus ennen mycosis fungoidesin tai Sezary-oireyhtymän diagnoosia tai hän saa systeemistä steroidihoitoa yli 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa 4 viikon sisällä tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta

• Hänellä on ollut aiempi monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli =< luokka 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkkeistä johtuvista haittavaikutuksista

  • Huomautus: seuraavat eivät ole poissulkevia: potilailla voi olla minkä tahansa asteen hiustenlähtö tai lymfopenia, ja he voivat silti osallistua, jos muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät; potilailla voi olla 1. tai 2. asteen neuropatia lähtötilanteessa ja he voivat silti osallistua, jos muut sisällyttämis- tai poissulkemiskriteerit täyttyvät
• hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa; poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, mahdollisesti parantavaa hoitoa saaneen ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. potilaat, joilla on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, on myös suljettava pois; Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaasseja, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman etenemisen näyttöä kuvantamisella käyttämällä jokaisessa arvioinnissa samaa kuvantamismenetelmää, joko magneettikuvausta [MRI] tai tietokonetomografia [CT], vähintään 4 viikkoa ennen tutkimusta ensimmäinen annos tutkimushoitoa ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole merkkejä uusista tai laajentuvista aivometastaaseista, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MK-3475 (pembrolitsumabi) ja gamma-interferoni; potilaat, jotka ovat yliherkkiä Escherichialle (E). coli on myös suljettu pois
• hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä); korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus
• hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkosairaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) aste >= 3, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatrinen sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska MK-3475 (pembrolitsumabi) on aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin MK-3475:llä (pembrolitsumabi) hoidosta aiheutuva haittatapahtumien riski on tuntematon mutta mahdollinen imeväisille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan MK-3475:llä (pembrolitsumabi); nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös interferoni-gammaa; MK-3475 (pembrolitsumabi) ja interferoni-gamma voivat vaikuttaa haitallisesti sikiöön kohdussa; Lisäksi ei tiedetä, onko MK-3475:llä (pembrolitsumabi) tai gamma-interferonilla ohimeneviä haitallisia vaikutuksia siittiöiden koostumukseen; potilaat suljetaan pois tästä tutkimuksesta, jos he ovat raskaana tai imettävät tai odottavat tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia ennustetun tutkimuksen keston aikana alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.

• Potilaat, jotka ovat ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia, voivat osallistua, jos he täyttävät seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

  • Heidän on oltava vakaat antiretroviraalisella hoito-ohjelmallaan, ja heidän on oltava terveitä HIV:n näkökulmasta
  • Niiden CD4-määrän on oltava yli 250 solua/mcl
  • He eivät saa saada ennaltaehkäisevää hoitoa opportunistisen infektion vuoksi
  • On saatava antiretroviraalista hoitoa, ja antiretroviraalisen hoidon ja kokeellisen syövän hoidon välisiä vuorovaikutuksia tai päällekkäistä toksisuutta on oltava mahdollisimman vähän.
  • HIV-viruskuorman on oltava < 200 kopiota/mm^3 tavallisilla kliinisillä määrityksillä

• Onko tiedossa aktiivista hepatiitti B:tä (esim. hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen [HCV] ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen] on havaittu)

  • Huomautus: seuraavat eivät ole poissulkevia:

    • Positiivinen hepatiitti B -serologia, joka viittaa aikaisempaan immunisaatioon (eli HBsAb-positiivinen ja hepatiitti B -viruksen ydinvasta-aine [HBcAb] negatiivinen), tai täysin parantuneen akuutin B-hepatiittivirusinfektion (HBV)
    • Potilaat, joilla on krooninen HBV, jota on tukahdutettu asianmukaisella antiretroviraalisella hoidolla, jolla on aktiivisuutta HBV:tä vastaan, kuten terveys- ja henkilöstöhallinnon (DHHS) ohjeissa on kuvattu
    • Positiivinen HCV-serologia, mutta ei havaittavaa HCV-RNA:ta, mikä viittaa spontaanisti parantuneeseen HCV-infektioon
    • Potilaat, joita on hoidettu menestyksekkäästi HCV:tä vastaan ​​niin kauan kuin HCV-hoito on päättynyt
• on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta; esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, kausi-influenssa (jotkut), H1N1-flunssa, rabies, Bacille Calmette-Guerin (BCG) ja lavantautirokote; kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä eläviä viruksia, ovat sallittuja
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• SYNOVIAALINEN SARKOMA (HOITORIRYHMÄ II):

• Mikä tahansa hyväksytty tai tutkittava syövän vastainen hoito 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

  • Huomautus: Aiempi hoito anti-ohjelmoiduilla death-1 (anti-PD-1) tai anti-ohjelmoiduilla death-ligand 1 (anti-PD-L1) terapeuttisilla vasta-aineilla on sallittu, samoin kuin aiempi hoito muilla immunoterapioilla
• Aktiiviset tai hoitamattomat keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet määritettynä tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) seulonnan ja aiempien radiografisten arvioiden aikana; potilaat, joilla on aiempaa etäpesäkkeitä aivoissa tai keskushermostosairaus, ovat sallittuja, mutta heidän on saatava hoito loppuun ja joko (1) heillä ei ole merkkejä aktiivisesta keskushermostosairaudesta vähintään 4 viikkoon ennen ensimmäistä annosta TAI (2) heillä on stabiileja keskushermostovaurioita tai heidän on oltava vähintään 2 viikkoa sädehoidon tai gammaveitsihoidon jälkeen; potilailla, joilla on aiemmin ollut keskushermostosairaus, on myös oltava seulontapään CT tai MRI, joka osoittaa vakaan sairauden verrattuna heidän viimeisimpään keskushermostosairauteen
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin sarkooman aktiivinen hoito
• Raskaana olevat ja imettävät naiset
• New York Heart Associationin (NYHA) luokka 3 tai 4 tai kliinisesti oireinen sydän- ja verisuonisairaus
• Vakavat infektiot, jotka vaativat suonensisäistä antibioottia