Testowanie kombinacji dwóch eksperymentalnych leków MK-3475 (pembrolizumab) i interferonu gamma w leczeniu ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sézary'ego oraz zaawansowanego mięsaka maziówkowego

Kryteria przyjęcia:

• ZRĘBIAK GRZYBICOWY /ZESPÓŁ SEZARY'EGO (GRUPA LECZENIA I)
• stadium IB-IVB ziarniniak grzybiasty lub zespół Sezary'ego, u których doszło do nawrotu, są oporne na leczenie lub doszło do progresji choroby po co najmniej jednej standardowej terapii ogólnoustrojowej; maksymalny etap od diagnozy określi kwalifikowalność; aktualne stadium choroby w momencie wjazdu również zostanie udokumentowane, ale nie będzie wykorzystywane do kwalifikowalności

• Pacjenci muszą mieć następujące minimalne wypłukiwanie z poprzednich terapii i bez leczenia między dokumentacją nawrotu/progresji a rejestracją:

  • >= 2 tygodnie na miejscową radioterapię
  • >= 8 tygodni dla małej dawki (12 Gy lub mniej) Total Skin Electron Beam Therapy (TSEBT)
  • >= 4 tygodnie dla cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych o działaniu ogólnoustrojowym, badanych leków przeciwnowotworowych, które nie są zdefiniowane jako immunoterapia lub przeciwciał monoklonalnych (mAb) skierowanych przeciwko nowotworowi, z wyjątkiem alemtuzumabu, w przypadku którego wypłukanie wynosi co najmniej 16 tygodni
  • >= 15 tygodni dla anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabu lub jakiegokolwiek innego przeciwciała lub leku specyficznie ukierunkowanego na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)
  • >= 2 tygodnie od ustąpienia (tj. < stopnia 1 lub na początku badania) od zdarzenia niepożądanego (AE) spowodowanego wykonanymi zabiegami lub podanymi środkami terapeutycznymi
  • >= 2 tygodnie dla retinoidów, interferonów, worinostatu, romidepsyny i denileukiny diftitox
  • >= 4 tygodnie dla dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów większych niż 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika; pacjenci, którzy przyjmują fizjologiczne dawki kortykosteroidów (odpowiednik prednizonu 10 mg/dobę lub mniej) mogą uczestniczyć, jednak muszą przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem; pacjenci stosujący miejscowe kortykosteroidy o niskim lub umiarkowanym działaniu mogą uczestniczyć, jeśli przyjmują stabilną dawkę przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania; dopuszczalne są wziewne kortykosteroidy; dopuszczalne są miejscowe iniekcje kortykosteroidów; wszystkie kortykosteroidy będą zgłaszane jako leki towarzyszące
  • >= 2 tygodnie na fototerapię
  • >= 1 tydzień dla terapii miejscowej (w tym retinoidów, iperytu azotowego lub imikwimodu)
• Pacjenci wcześniej leczeni IFN-gamma będą kwalifikować się, jeśli wcześniej tolerowali IFN-gamma, jednak pacjenci muszą odstawić IFN-gamma na co najmniej trzy tygodnie przed rozpoczęciem terapii w tym badaniu
• Wiek >= 18 lat
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o zmodyfikowane narzędzie do oceny ciężkości ważonej (mSWAT); zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję takich zmian
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/ml (wykonana w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki >= 100 000/mcL (wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l (wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (wykonana w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia) LUB

• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)

  • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji; wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (wykonane w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN LUB =< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (wykonane w ciągu 10 dni rozpoczęcia leczenia)
• Wpływ MK-3475 (pembrolizumabu) i interferonu gamma na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ leki anty-PD-1 i interferony mogą mieć działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i na czas trwania badania udziału w badaniu
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; Uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana przez pacjentkę antykoncepcja
• Pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii; Uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana przez pacjentkę antykoncepcja
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania MK-3475 (pembrolizumabu) i interferonu gamma
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• MIĘSAK MAZYJOWY (II GRUPA LECZENIA)
• Rozpoznanie mięsaka związanego z translokacją, który generalnie eksprymuje NY-ESO-1 (np. mięsak maziówkowy lub tłuszczakomięsak śluzowaty/okrągłokomórkowy); guz musiał zostać zbadany przez patologa kości i tkanek miękkich; pacjent musi mieć przerzuty lub nieresekcyjną chorobę
• Co najmniej jedna wcześniejsza linia chemioterapii
• Wiek >= 12 lat; pacjenci >= 18 lat muszą być zdolni i chętni do wyrażenia świadomej zgody; pacjenci poniżej 18 roku życia muszą mieć rodzica lub opiekuna, który chce i jest w stanie wyrazić zgodę
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Oczekiwana długość życia większa lub równa (>=) 12 tygodni
• Mierzalna choroba, jak zdefiniowano w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1
• Guz bezpiecznie dostępny do biopsji
• Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządów końcowych
• W przypadku uczestniczek w wieku rozrodczym oraz uczestników płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym, zgoda (przez uczestnika i/lub partnera) na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

• ZAROBNIK GRZYBICOWY/ZESPÓŁ SEZARY'EGO (I GRUPA LECZENIA):
• Ma chorobę, która nadaje się do terapii miejscowej podawanej z zamiarem wyleczenia
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, są wykluczeni, ponieważ takie przeszczepy zakłócają normalną odpowiedź immunologiczną w bardzo znacznym stopniu; ponadto pojawiające się dane sugerują, że u takich pacjentów leczonych po alloprzeszczepie blokadą PD-1 może wystąpić zaostrzenie śmiertelnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
• Otrzymał wcześniej terapię anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
• Pacjenci, którzy otrzymali badany środek lub używali eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Ma historię dobrze scharakteryzowanego i zdefiniowanego niedoboru odporności przed rozpoznaniem ziarniniaka grzybiastego lub zespołu Sezary'ego lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową większą niż 10 mg/dobę prednizonu lub równoważną w ciągu 4 tygodni lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego

• Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.

  • Uwaga: poniższe nie będą wykluczone: pacjenci mogą mieć łysienie lub limfopenię dowolnego stopnia i nadal uczestniczyć, jeśli spełnione są inne kryteria włączenia/wyłączenia; pacjenci mogą mieć neuropatię stopnia 1 lub 2 na początku badania i nadal uczestniczyć w badaniu, jeśli spełnione są inne kryteria włączenia/wyłączenia
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; należy również wykluczyć pacjentów z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów na progresję za pomocą obrazowania przy użyciu identycznej metody obrazowania dla każdej oceny, albo rezonansu magnetycznego [MRI], albo tomografii komputerowej [CT], przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszej dawki badanego leku i objawy neurologiczne powróciły do ​​stanu wyjściowego), nie mają nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do MK-3475 (pembrolizumab) i interferon-gamma; pacjentów z nadwrażliwością na Escherichia (E). coli są również wykluczone
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
• ma historię lub obecne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, śródmiąższowa choroba płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc, zastoinowa niewydolność serca stopnia >= 3 wg NYHA, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub zaburzenia psychiczne choroby/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ MK-3475 (pembrolizumab) jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki MK-3475 (pembrolizumabem), należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MK-3475 (pembrolizumabem); te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć interferonu-gamma; MK-3475 (pembrolizumab) i interferon-gamma mogą mieć niekorzystny wpływ na płód w macicy; ponadto nie wiadomo, czy MK-3475 (pembrolizumab) lub interferon-gamma mają przemijający niekorzystny wpływ na skład plemników; pacjenci są wykluczeni z tego badania, jeśli są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku

• Pacjenci, którzy są nosicielami ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), mogą wziąć udział, JEŚLI spełniają następujące wymagania kwalifikacyjne:

  • Muszą być stabilni na swoim schemacie antyretrowirusowym i muszą być zdrowi z perspektywy HIV
  • Muszą mieć liczbę CD4 większą niż 250 komórek/ml
  • Nie mogą być leczeni profilaktycznie w przypadku zakażenia oportunistycznego
  • Musi być na terapii antyretrowirusowej i musi być minimalna interakcja lub nakładająca się toksyczność terapii antyretrowirusowej z eksperymentalnym leczeniem raka
  • Miano wirusa HIV musi wynosić < 200 kopii/mm^3 według standardowych testów klinicznych

• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])

  • Uwaga: poniższe nie będą wykluczone:

    • Dodatni wynik badań serologicznych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B wskazujący na uprzednią immunizację (tj. HBsAb dodatni i ujemny na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb]) lub całkowicie wyleczone ostre zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)
    • Pacjenci z przewlekłą supresją HBV przez odpowiednią terapię przeciwretrowirusową działającą przeciwko HBV, zgodnie z wytycznymi Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej (DHHS)
    • Dodatnia serologia HCV, ale brak wykrywalnego RNA HCV, co wskazuje na samoistnie usunięte zakażenie HCV
    • Pacjenci, którzy byli skutecznie leczeni z powodu HCV tak długo, jak terapia HCV została zakończona
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego; przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna, żółta febra, grypa sezonowa (niektóre), grypa H1N1, wścieklizna, szczepionka Bacille Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny; dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Mięsak błony maziowej (II GRUPA LECZENIA):

• Każda zatwierdzona lub badana terapia przeciwnowotworowa w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  • Uwaga: wcześniejsze leczenie przeciwciałami terapeutycznymi skierowanymi przeciwko programowanej śmierci 1 (anty-PD-1) lub ligandowi zaprogramowanej śmierci 1 (anty-PD-L1) jest dozwolone, podobnie jak wcześniejsze leczenie innymi immunoterapiami
• Czynne lub nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stwierdzone za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub oceny rezonansu magnetycznego (MRI) podczas badań przesiewowych i wcześniejszych ocen radiologicznych; pacjenci z wcześniejszymi przerzutami do mózgu lub chorobą OUN są dopuszczeni, ale muszą ukończyć leczenie i albo (1) nie mają objawów czynnej choroby OUN przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki LUB (2) mają stabilne zmiany w OUN lub być w co najmniej 2 tygodnie po radioterapii lub terapii nożem gamma; pacjenci z przebytą chorobą OUN muszą również mieć przesiewową tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny głowy wykazującą stabilizację choroby w porównaniu z ostatnią oceną OUN
• Aktywna terapia nowotworów złośliwych innych niż mięsak
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią
• New York Heart Association (NYHA) klasy 3 lub 4 lub klinicznie objawowa choroba sercowo-naczyniowa
• Ciężkie infekcje wymagające dożylnego podania antybiotyku