Afprøvning af kombinationen af ​​to eksperimentelle lægemidler MK-3475 (Pembrolizumab) og interferon-gamma til behandling af Mycosis Fungoides og Sézary syndrom og avanceret synovial sarkom

Inklusionskriterier:

• MYCOSIS FUNGOIDES/SEZARY SYNDROM (BEHANDLINGSGRUPPE I)
• Stadie IB-IVB Mycosis Fungoides eller Sezary syndrom, og som har fået tilbagefald, er refraktære eller udviklede sig efter mindst én standard systemisk behandling; maksimalt stadium siden diagnosen vil afgøre berettigelse; nuværende sygdomsstadium på tidspunktet for indrejsen vil også blive dokumenteret, men vil ikke blive brugt til berettigelse

• Forsøgspersoner skal have følgende minimum udvaskning fra tidligere behandlinger og uden behandling mellem dokumentation for tilbagefald/progression og indskrivning:

  • >= 2 uger til lokal strålebehandling
  • >= 8 uger for lav dosis (12 Gy eller mindre) Total Skin Electron Beam Therapy (TSEBT)
  • >= 4 uger for systemiske cytotoksiske anticancermidler, anticancerundersøgelsesmidler, der ikke er defineret som immunterapi, eller for tumormålrettede monoklonale antistoffer (mAbs) med undtagelse af alemtuzumab, hvor udvaskningen er mindst 16 uger.
  • >= 15 uger for anti-CD137 eller anti-CTLA-4 (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje)
  • >= 2 uger fra opløsning (dvs. < grad 1 eller ved baseline) fra uønskede hændelser (AE) på grund af udførte procedurer eller administreret terapeutiske midler
  • >= 2 uger for retinoider, interferoner, vorinostat, romidepsin og denileukin diftitox
  • >= 4 uger for doser af systemiske kortikosteroider større end 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; patienter, der er på fysiologiske doser af kortikosteroider (prednison svarende til 10 mg/dag eller mindre), kan deltage, dog skal de have en stabil dosis i mindst 4 uger før indskrivning; patienter, der er på topikale kortikosteroider med lav eller moderat styrke, kan deltage, hvis de er på en stabil dosis i mindst 4 uger før indskrivning; inhalerede kortikosteroider er acceptable; lokale injektioner af kortikosteroider er acceptable; alle kortikosteroider vil blive rapporteret som samtidig medicin
  • >= 2 uger til fototerapi
  • >= 1 uge til topisk behandling (inklusive retinoid, nitrogensennep eller imiquimod)
• Patienter med tidligere behandling med IFN-gamma vil være berettigede, hvis de tidligere har tolereret IFN-gamma, men patienter skal være ude af IFN-gamma i mindst tre uger før påbegyndelse af behandlingen i dette forsøg
• Alder >= 18 år
• Har målbar sygdom baseret på modificeret sværhedsvægtet vurderingsværktøj (mSWAT); tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at være målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mcL (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Blodplader >= 100000/mcL (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Kreatinin =< 1,5 x øvre grænse normal (ULN) (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart) ELLER

• Målt eller beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min for patient med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)

  • Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes pr. institutionel standard; glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN for patienter med levermetastaser (udført inden for 10) dage efter behandlingsstart)
• Virkningerne af MK-3475 (pembrolizumab) og interferon-gamma på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund, og fordi anti-PD-1 midler og interferoner kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode, afholdenhed) før studiestart og for varigheden af studiedeltagelse
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer, før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; Bemærk: abstinens er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten
• Mandlige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, der starter med den første dosis af undersøgelsesterapien indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien; Bemærk: abstinens er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten
• Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​MK-3475 (pembrolizumab) og interferon-gamma-administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• SYNOVIALSARKOM (BEHANDLINGSGRUPPE II)
• Diagnose af translokationsassocieret sarkom, der generelt udtrykker NY-ESO-1 (f.eks. synovialt sarkom eller myxoid/rundcellet liposarkom); tumor skal være gennemgået af en knogle- og bløddelspatolog; patienten skal have metastatisk eller ikke-operabel sygdom
• Mindst én tidligere linje af kemoterapi
• Alder >= 12 år; patienter >= 18 år skal kunne og villige til at give informeret samtykke; patienter under 18 år skal have en forælder eller værge, der er villig og i stand til at give samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
• Forventet levetid større end eller lig med (>=) 12 uger
• Målbar sygdom, som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1
• Tumor sikkert tilgængelig for biopsi
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion
• For kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder, aftale (af deltager og/eller partner) om at bruge yderst effektive præventionsformer

Ekskluderingskriterier:

• MYCOSIS FUNGOIDES/SEZARY SYNDROM (BEHANDLINGSGRUPPE I):
• Har sygdom, der er egnet til lokal terapi administreret med helbredende hensigt
• Patienter, der har haft kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen
• Patienter, der har fået en allogen stamcelletransplantation, er udelukket, fordi sådanne transplantationer forstyrrer det normale immunrespons i meget væsentlig grad; desuden tyder nye data på, at forværring af letal graft versus host disease (GVHD) kan forekomme hos sådanne patienter, når de behandles efter allotransplantation med PD-1 blokade
• Har tidligere modtaget behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2
• Patienter, der har modtaget et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har en historie med en velkarakteriseret og defineret immundefekt før diagnosen mycosis fungoides eller Sezary syndrom eller modtager systemisk steroidbehandling på mere end 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 4 uger eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af prøvebehandlingen

• Har haft et tidligere monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere

  • Bemærk: følgende vil ikke være ekskluderende: patienter kan have alopeci eller lymfopeni af enhver grad og stadig deltage, hvis andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt; patienter kan have grad 1 eller 2 neuropati ved baseline og stadig deltage, hvis andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger; patienter med karcinomatøs meningitis bør også udelukkes; patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse ved brug af den identiske billeddannelsesmodalitet for hver vurdering, enten magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT] scanning, i mindst 4 uger før første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og bruger ikke steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK-3475 (pembrolizumab) og interferon-gamma; patienter, der er overfølsomme over for Escherichia (E). coli er også udelukket
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis
• har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) grad >= 3, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MK-3475 (pembrolizumab) er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MK-3475 (pembrolizumab), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med MK-3475 (pembrolizumab); disse potentielle risici kan også gælde for interferon-gamma; MK-3475 (pembrolizumab) og interferon-gamma kan have negative virkninger på et foster in utero; endvidere vides det ikke, om MK-3475 (pembrolizumab) eller Interferon-gamma har forbigående uønskede virkninger på sammensætningen af ​​sæd; patienter udelukkes fra denne undersøgelse, hvis de er gravide eller ammer, eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen

• Patienter, der er positive med human immundefektvirus (HIV) kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:

  • De skal være stabile på deres antiretrovirale kur, og de skal være sunde ud fra et hiv-perspektiv
  • De skal have et CD4-tal på mere end 250 celler/mcL
  • De må ikke modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion
  • Skal være i antiretroviral terapi, og der skal være minimale interaktioner eller overlappende toksicitet af den antiretrovirale terapi med den eksperimentelle kræftbehandling
  • HIV-virusmængden skal være < 200 kopier/mm^3 ved standard kliniske assays

• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B-virus overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C-virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)

  • Bemærk: følgende vil ikke være ekskluderende:

    • En positiv hepatitis B-serologi, der indikerer tidligere immunisering (dvs. HBsAb-positiv og hepatitis B-virus-kerneantistof [HBcAb]-negativ), eller en fuldt løst akut hepatitis B-virus (HBV) infektion
    • Patienter med kronisk HBV undertrykt af passende antiretroviral terapi med aktivitet mod HBV, som beskrevet i Department of Health and Human Services (DHHS) retningslinjer
    • Positiv HCV-serologi, men ingen påviselig HCV-RNA, hvilket tyder på spontant clearet HCV-infektion
    • Patienter, der er blevet behandlet med succes for HCV, så længe behandlingen for HCV er afsluttet
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling; eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, sæsonbestemt influenza (nogle), H1N1-influenza, rabies, Bacille Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine; sæsonbestemte influenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• SYNOVIALSARKOM (BEHANDLINGSGRUPPE II):

• Enhver godkendt eller afprøvende anti-cancerterapi inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

  • Bemærk: Forudgående behandling med anti-programmeret død-1 (anti-PD-1) eller anti-programmeret død-ligand 1 (anti-PD-L1) terapeutiske antistoffer er tilladt ligesom tidligere behandling med andre immunterapier
• Aktive eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) som bestemt ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) evaluering under screening og forudgående radiografiske vurderinger; patienter med tidligere hjernemetastaser eller CNS-sygdom er tilladt, men skal have afsluttet behandling og enten (1) ikke have tegn på aktiv CNS-sygdom i mindst 4 uger før den første dosis ELLER (2) have stabile CNS-læsioner eller være kl. mindst 2 uger efter strålebehandling eller gammaknivbehandling; patienter med tidligere CNS-sygdom skal også have en screeningshoved-CT eller MR, der viser stabil sygdom sammenlignet med deres seneste CNS-evaluering
• Aktiv terapi for andre maligne sygdomme end sarkom
• Gravide og ammende kvinder
• New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4 eller klinisk symptomatisk kardiovaskulær sygdom
• Alvorlige infektioner, der kræver intravenøs antibiotika