Testen der Kombination von zwei experimentellen Medikamenten MK-3475 (Pembrolizumab) und Interferon-Gamma zur Behandlung von Mycosis Fungoides und Sézary-Syndrom und fortgeschrittenem Synovialsarkom

Einschlusskriterien:

• MYCOSE FUNGOIDES/SEZARY-SYNDROM (BEHANDLUNGSGRUPPE I)
• Stadium IB-IVB Mycosis Fungoides oder Sezary-Syndrom, und die nach mindestens einer systemischen Standardtherapie rezidiviert, refraktär oder fortgeschritten sind; maximales Stadium seit der Diagnose entscheidet über die Eignung; Das aktuelle Krankheitsstadium zum Zeitpunkt der Einreise wird ebenfalls dokumentiert, wird jedoch nicht für die Eignung verwendet

• Die Probanden müssen zwischen der Dokumentation des Rückfalls/der Progression und der Aufnahme folgendes Mindest-Wash-out aus früheren Behandlungen und ohne Behandlung aufweisen:

  • >= 2 Wochen für lokale Strahlentherapie
  • >= 8 Wochen für niedrig dosierte (12 Gy oder weniger) Total Skin Electron Beam Therapy (TSEBT)
  • >= 4 Wochen für systemische zytotoxische Antikrebsmittel, Antikrebs-Prüfsubstanzen, die nicht als Immuntherapie definiert sind, oder für tumorgerichtete monoklonale Antikörper (mAbs), mit Ausnahme von Alemtuzumab, für das die Auswaschzeit mindestens 16 Wochen beträgt
  • >= 15 Wochen für Anti-CD137 oder Anti-CTLA-4 (einschließlich Ipilimumab oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen)
  • >= 2 Wochen ab Auflösung (d. h. < Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen (AE) aufgrund von durchgeführten Verfahren oder verabreichten Therapeutika
  • >= 2 Wochen für Retinoide, Interferone, Vorinostat, Romidepsin und Denileukin Diftitox
  • >= 4 Wochen für systemische Kortikosteroiddosen von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; Patienten, die Kortikosteroide in physiologischen Dosen (Prednison-Äquivalent 10 mg/Tag oder weniger) erhalten, können teilnehmen, müssen jedoch mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme eine stabile Dosis erhalten; Patienten, die topische Kortikosteroide mit niedriger oder mittlerer Potenz erhalten, können teilnehmen, wenn sie mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme eine stabile Dosis erhalten haben; inhalative Kortikosteroide sind akzeptabel; lokale Injektionen von Kortikosteroiden sind akzeptabel; Alle Kortikosteroide werden als Begleitmedikation angegeben
  • >= 2 Wochen für Phototherapie
  • >= 1 Woche für topische Therapie (einschließlich Retinoid, Stickstofflost oder Imiquimod)
• Patienten mit vorheriger Behandlung mit IFN-gamma kommen in Frage, wenn sie zuvor IFN-gamma vertragen haben, jedoch müssen die Patienten mindestens drei Wochen vor Beginn der Therapie in dieser Studie von IFN-gamma abgesetzt werden
• Alter >= 18 Jahre
• eine messbare Erkrankung basierend auf einem modifizierten Schweregrad-gewichteten Bewertungstool (mSWAT) haben; Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/μl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Blutplättchen >= 100.000/μl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Kreatinin = < 1,5 x obere Normgrenze (ULN) (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt) ODER

• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden; Anstelle von Kreatinin oder CrCl kann auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) verwendet werden
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (durchgeführt innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (durchgeführt innerhalb von 10 Tage nach Behandlungsbeginn)
• Die Auswirkungen von MK-3475 (Pembrolizumab) und Interferon-Gamma auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Anti-PD-1-Mittel und Interferone teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Beginn der Studie und für die Dauer der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen der Studienteilnahme
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden; Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist
• Fortpflanzungsfähige männliche Patienten müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie; Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist
• Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von MK-3475 (Pembrolizumab) und Interferon-Gamma eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• SYNOVIALSARKOM (BEHANDLUNGSGRUPPE II)
• Diagnose eines translokationsassoziierten Sarkoms, das im Allgemeinen NY-ESO-1 exprimiert (z. B. Synovialsarkom oder myxoides/rundzelliges Liposarkom); der Tumor muss von einem Knochen- und Weichteilpathologen untersucht worden sein; Der Patient muss eine metastasierte oder nicht resezierbare Erkrankung haben
• Mindestens eine vorangegangene Chemotherapie
• Alter >= 12 Jahre; Patienten >= 18 Jahre müssen in der Lage und willens sein, eine Einverständniserklärung abzugeben; Patienten unter 18 Jahren müssen einen Elternteil oder Erziehungsberechtigten haben, der willens und in der Lage ist, seine Zustimmung zu erteilen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Lebenserwartung größer oder gleich (>=) 12 Wochen
• Messbare Erkrankung, wie in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 definiert
• Tumor für Biopsie sicher zugänglich
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion
• Für weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer mit Partnern im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Teilnehmer und/oder Partner) zur Anwendung hochwirksamer Formen der Empfängnisverhütung

Ausschlusskriterien:

• MYCOSE FUNGOIDES/SEZARY-SYNDROM (BEHANDLUNGSGRUPPE I):
• Hat eine Krankheit, die für eine lokale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder zielgerichtete niedermolekulare Therapie erhalten haben
• Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, sind ausgeschlossen, da solche Transplantate die normale Immunantwort in erheblichem Maße stören; Darüber hinaus deuten neue Daten darauf hin, dass es bei solchen Patienten zu einer Exazerbation der tödlichen Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) kommen kann, wenn sie nach einer Allotransplantation mit einer PD-1-Blockade behandelt werden
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-PD-L2 erhalten
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Prüfpräparat erhalten oder ein Prüfgerät verwendet haben
• Hat eine Vorgeschichte einer gut charakterisierten und definierten Immunschwäche vor der Diagnose von Mycosis fungoides oder Sezary-Syndrom oder erhält eine systemische Steroidtherapie von mehr als 10 mg / Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 4 Wochen oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung

• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Antikörper oder hat sich aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Mitteln nicht von UE erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Folgendes ist kein Ausschluss: Patienten können Alopezie oder Lymphopenie jeden Grades haben und dennoch teilnehmen, wenn andere Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind; Patienten können zu Studienbeginn eine Neuropathie Grad 1 oder 2 aufweisen und dennoch teilnehmen, wenn andere Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde; Patienten mit karzinomatöser Meningitis sollten ebenfalls ausgeschlossen werden; Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Untersuchung, entweder Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]-Scan, für mindestens 4 Wochen vor dem erste Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK-3475 (Pembrolizumab) und Interferon-Gamma zurückzuführen sind; Patienten, die gegenüber Escherichia (E) überempfindlich sind. Coli sind ebenfalls ausgeschlossen
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten); Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, dekompensierte Herzinsuffizienz Grad >= 3 der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen Krankheit/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MK-3475 (Pembrolizumab) ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit MK-3475 (Pembrolizumab) ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MK-3475 (Pembrolizumab) behandelt wird. diese potenziellen Risiken können auch für Interferon-gamma gelten; MK-3475 (Pembrolizumab) und Interferon-Gamma können nachteilige Auswirkungen auf einen Fötus im Uterus haben; außerdem ist nicht bekannt, ob MK-3475 (Pembrolizumab) oder Interferon-gamma vorübergehende nachteilige Auswirkungen auf die Zusammensetzung der Spermien haben; Patienten sind von dieser Studie ausgeschlossen, wenn sie schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, können teilnehmen, wenn sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen mit ihrem antiretroviralen Regime stabil sein, und sie müssen aus HIV-Sicht gesund sein
  • Sie müssen eine CD4-Zellzahl von mehr als 250 Zellen/μl aufweisen
  • Sie dürfen keine prophylaktische Therapie für eine opportunistische Infektion erhalten
  • Muss unter antiretroviraler Therapie sein und es muss minimale Wechselwirkungen oder überlappende Toxizität der antiretroviralen Therapie mit der experimentellen Krebsbehandlung geben
  • Die HIV-Viruslast muss bei klinischen Standardtests < 200 Kopien/mm^3 betragen

• Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)

  • Hinweis: Folgendes ist nicht ausschließend:

    • Eine positive Hepatitis-B-Serologie, die auf eine frühere Immunisierung hinweist (d. h. HBsAb-positiv und Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper [HBcAb]-negativ), oder eine vollständig abgeklungene akute Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion
    • Patienten mit chronischem HBV, das durch eine geeignete antiretrovirale Therapie mit Aktivität gegen HBV supprimiert wurde, wie in den Richtlinien des Department of Health and Human Services (DHHS) beschrieben
    • Positive HCV-Serologie, aber keine nachweisbare HCV-RNA, was auf eine spontan ausgeheilte HCV-Infektion hinweist
    • Patienten, die erfolgreich gegen HCV behandelt wurden, solange die Therapie gegen HCV abgeschlossen ist
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Testbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten; Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber, saisonale Grippe (einige), H1N1-Grippe, Tollwut, Bacille Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff; Impfstoffe gegen die saisonale Grippe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• SYNOVIALSARKOM (BEHANDLUNGSGRUPPE II):

• Jede zugelassene oder in der Erprobung befindliche Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

  • Hinweis: Eine vorherige Behandlung mit therapeutischen Antikörpern gegen den programmierten Tod 1 (Anti-PD-1) oder gegen den programmierten Todesliganden 1 (Anti-PD-L1) ist ebenso zulässig wie eine vorherige Behandlung mit anderen Immuntherapien
• Aktive oder unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), wie durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) während des Screenings und vorherige radiologische Untersuchungen bestimmt; Patienten mit früheren Hirnmetastasen oder ZNS-Erkrankungen sind zulässig, müssen jedoch die Behandlung abgeschlossen haben und entweder (1) mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis keine Anzeichen einer aktiven ZNS-Erkrankung haben ODER (2) stabile ZNS-Läsionen haben oder at sein mindestens 2 Wochen nach Bestrahlung oder Gamma-Knife-Therapie; Patienten mit einer ZNS-Erkrankung in der Vergangenheit müssen auch ein Screening-Kopf-CT oder MRT haben, das eine stabile Erkrankung im Vergleich zu ihrer letzten ZNS-Bewertung zeigt
• Aktive Therapie für andere Malignome als Sarkome
• Schwangere und stillende Frauen
• Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association (NYHA) oder klinisch symptomatische kardiovaskuläre Erkrankung
• Schwere Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern