Prueba de la combinación de dos fármacos experimentales MK-3475 (pembrolizumab) e interferón-gamma para el tratamiento de micosis fungoide y síndrome de Sézary y sarcoma sinovial avanzado

Criterios de inclusión:

• MICOSIS FUNGOIDES / SÍNDROME DE SEZARY (GRUPO DE TRATAMIENTO I)
• Micosis fungoide o síndrome de Sézary en estadio IB-IVB, y que han recaído, son refractarios o progresaron después de al menos una terapia sistémica estándar; la etapa máxima desde el diagnóstico determinará la elegibilidad; También se documentará el estadio actual de la enfermedad en el momento del ingreso, pero no se utilizará para determinar la elegibilidad.

• Los sujetos deben tener el siguiente lavado mínimo de tratamientos previos y sin tratamiento entre la documentación de la recaída/progresión y la inscripción:

  • >= 2 semanas para radioterapia local
  • >= 8 semanas para dosis bajas (12 Gy o menos) de terapia con haz de electrones para la piel total (TSEBT)
  • >= 4 semanas para agentes anticancerígenos citotóxicos sistémicos, agentes anticancerígenos en investigación que no están definidos como inmunoterapia o para anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos a tumores, con la excepción de alemtuzumab para el cual el lavado es de al menos 16 semanas
  • >= 15 semanas para anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control)
  • >= 2 semanas desde la resolución (es decir, < grado 1 o al inicio) del evento adverso (AA) debido a procedimientos realizados o agentes terapéuticos administrados
  • >= 2 semanas para retinoides, interferones, vorinostat, romidepsina y denileucina diftitox
  • >= 4 semanas para dosis de corticosteroides sistémicos superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente; los pacientes que reciben dosis fisiológicas de corticosteroides (prednisona equivalente a 10 mg/día o menos) pueden participar; sin embargo, deben tener una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la inscripción; los pacientes que reciben corticosteroides tópicos de potencia baja o moderada pueden participar si reciben una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la inscripción; los corticosteroides inhalados son aceptables; las inyecciones locales de corticosteroides son aceptables; todos los corticosteroides se informarán como medicamentos concomitantes
  • >= 2 semanas para fototerapia
  • >= 1 semana para terapia tópica (incluidos retinoides, mostaza nitrogenada o imiquimod)
• Los pacientes con tratamiento previo con IFN-gamma serán elegibles, si previamente toleraron IFN-gamma, sin embargo, los pacientes deben estar sin IFN-gamma durante al menos tres semanas antes de iniciar la terapia en este ensayo.
• Edad >= 18 años
• Tener una enfermedad medible basada en la herramienta de evaluación ponderada de gravedad modificada (mSWAT); las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL (realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100000/mcL (realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento) O

• Aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (realizado dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional; la tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (realizado dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN O =< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas (realizado dentro de los 10 días de inicio del tratamiento)
• Se desconocen los efectos de MK-3475 (pembrolizumab) e interferón-gamma en el feto humano en desarrollo; por esta razón y debido a que los agentes anti-PD-1 y los interferones pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración. de participación en el estudio
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente
• Los pacientes varones con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio; Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de MK-3475 (pembrolizumab) e interferón-gamma
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• SARCOMA SINOVIAL (GRUPO DE TRATAMIENTO II)
• Diagnóstico de sarcoma asociado a translocación que generalmente expresa NY-ESO-1 (p. ej., sarcoma sinovial o liposarcoma mixoide/de células redondas); el tumor debe haber sido revisado por un patólogo de huesos y tejidos blandos; el paciente debe tener enfermedad metastásica o irresecable
• Al menos una línea previa de quimioterapia.
• Edad >= 12 años; los pacientes >= 18 años deben poder y estar dispuestos a dar su consentimiento informado; los pacientes menores de 18 años deben tener un padre o tutor dispuesto y capaz de dar su consentimiento
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
• Esperanza de vida mayor o igual a (>=) 12 semanas
• Enfermedad medible, tal como se define en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1
• Tumor accesible de forma segura para la biopsia
• Función hematológica y de órganos diana adecuada
• Para participantes femeninas en edad fértil y participantes masculinos con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del participante y/o pareja) para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos

Criterio de exclusión:

• MICOSIS FUNGOIDES / SÍNDROME DE SEZARY (GRUPO DE TRATAMIENTO I):
• Tiene una enfermedad que es adecuada para la terapia local administrada con intención curativa
• Pacientes que han recibido quimioterapia o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Los pacientes que han tenido un alotrasplante de células madre están excluidos porque dichos trasplantes interrumpen la respuesta inmunitaria normal en un grado muy importante; Además, los datos emergentes sugieren que puede ocurrir una exacerbación de la enfermedad letal de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) en dichos pacientes cuando se tratan después del alotrasplante con bloqueo de PD-1
• Ha recibido tratamiento previo con un anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Pacientes que hayan recibido un agente en investigación o hayan usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene antecedentes de una inmunodeficiencia bien caracterizada y definida antes del diagnóstico de micosis fungoide o síndrome de Sezary o está recibiendo una terapia con esteroides sistémicos superior a 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de las 4 semanas o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días. antes de la primera dosis del tratamiento de prueba

• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los AA debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes

  • Nota: lo siguiente no será excluyente: los pacientes pueden tener cualquier grado de alopecia o linfopenia y aun así participar si se cumplen otros criterios de inclusión/exclusión; los pacientes pueden tener neuropatía de grado 1 o 2 al inicio del estudio y seguir participando si se cumplen otros criterios de inclusión/exclusión
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo; también deben excluirse los pacientes con meningitis carcinomatosa; Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión) mediante estudios de imagen utilizando la misma modalidad de imagen para cada evaluación, ya sea resonancia magnética nuclear [RMN] o tomografía computarizada [TC], durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-3475 (pembrolizumab) e interferón-gamma; pacientes hipersensibles a Escherichia (E). coli también están excluidos
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo o no es lo mejor para el paciente participar. a juicio del investigador tratante
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva grado >= 3 de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o trastornos psiquiátricos. enfermedad/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MK-3475 (pembrolizumab) es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MK-3475 (pembrolizumab), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MK-3475 (pembrolizumab); estos riesgos potenciales también pueden aplicarse al Interferón-gamma; MK-3475 (pembrolizumab) e Interferon-gamma pueden tener efectos adversos en el feto en el útero; además, no se sabe si MK-3475 (pembrolizumab) o Interferon-gamma tienen efectos adversos transitorios sobre la composición de los espermatozoides; los pacientes quedan excluidos de este estudio si están embarazadas o amamantando, o si esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo

• Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar saludables desde la perspectiva del VIH.
  • Deben tener un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL
  • No deben estar recibiendo terapia profiláctica para una infección oportunista.
  • Debe estar en terapia antirretroviral y debe haber interacciones mínimas o toxicidad superpuesta de la terapia antirretroviral con el tratamiento experimental contra el cáncer.
  • La carga viral del VIH debe ser < 200 copias/mm^3 según ensayos clínicos estándar

• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])

  • Nota: no serán excluyentes los siguientes:

    • Una serología de hepatitis B positiva indicativa de inmunización previa (es decir, HBsAb positivo y anticuerpo central del virus de la hepatitis B [HBcAb] negativo), o una infección aguda por el virus de la hepatitis B (VHB) completamente resuelta
    • Pacientes con VHB crónico suprimido por la terapia antirretroviral adecuada con actividad contra el VHB, como se describe en las pautas del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS)
    • Serología positiva para el VHC pero sin ARN del VHC detectable, indicativo de una infección por el VHC que desaparece espontáneamente
    • Pacientes que han sido tratados con éxito para el VHC siempre que se haya completado la terapia para el VHC
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba; los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, gripe estacional (algunas), gripe H1N1, rabia, Bacille Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea; Se permiten vacunas contra la gripe estacional que no contengan virus vivos.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• SARCOMA SINOVIAL (GRUPO DE TRATAMIENTO II):

• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada o en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  • Nota: Se permite el tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-muerte programada-1 (anti-PD-1) o anti-muerte programada-ligando 1 (anti-PD-L1), al igual que la terapia previa con otras inmunoterapias
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas o no tratadas según lo determinado por evaluación de tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM) durante la selección y evaluaciones radiográficas previas; Se permiten pacientes con metástasis cerebrales previas o enfermedad del SNC, pero deben haber completado el tratamiento y (1) no tener evidencia de enfermedad activa del SNC durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis O (2) tener lesiones estables del SNC o estar en menos 2 semanas después de la radioterapia o la terapia con bisturí de rayos gamma; los pacientes con enfermedad del SNC anterior también deben someterse a una tomografía computarizada o resonancia magnética de la cabeza que demuestre una enfermedad estable en comparación con su evaluación del SNC más reciente
• Terapia activa para neoplasias malignas distintas del sarcoma
• Mujeres embarazadas y lactantes
• New York Heart Association (NYHA) clase 3 o 4 o enfermedad cardiovascular clínicamente sintomática
• Infecciones graves que requieren antibióticos intravenosos