Testování kombinace dvou experimentálních léků MK-3475 (Pembrolizumab) a interferonu-gama pro léčbu Mycosis Fungoides a Sézaryho syndromu a pokročilého synoviálního sarkomu

Kritéria pro zařazení:

• MYCosis FUNGOIDES / SEZARY SYNDROM (LÉČEBNÁ SKUPINA I)
• Mycosis Fungoides nebo Sezaryho syndrom stadia IB-IVB, u kterých došlo k relapsu, jsou refrakterní nebo progredovali po alespoň jedné standardní systémové terapii; maximální stadium od diagnózy určí způsobilost; aktuální stadium onemocnění v době vstupu bude také zdokumentováno, ale nebude použito pro způsobilost

• Subjekty musí mít následující minimální vymytí z předchozích léčeb a bez léčby mezi dokumentací relapsu/progrese a zařazením:

  • >= 2 týdny pro lokální radiační terapii
  • >= 8 týdnů pro nízkou dávku (12 Gy nebo méně) totální kožní elektronovou terapii (TSEBT)
  • >= 4 týdny u systémových cytotoxických protinádorových látek, vyšetřovaných protinádorových látek, které nejsou definovány jako imunoterapie, nebo u monoklonálních protilátek cílených na nádor (mAb) s výjimkou alemtuzumabu, u kterého je vymývání nejméně 16 týdnů
  • >= 15 týdnů pro anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů)
  • >= 2 týdny od vyřešení (tj. < stupeň 1 nebo na začátku) od nežádoucích příhod (AE) v důsledku provedených postupů nebo podaných terapeutických látek
  • >= 2 týdny pro retinoidy, interferony, vorinostat, romidepsin a denileukin diftitox
  • >= 4 týdny pro dávky systémových kortikosteroidů vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; účastnit se mohou pacienti, kteří jsou na fyziologických dávkách kortikosteroidů (ekvivalent prednisonu 10 mg/den nebo méně), musí však být na stabilní dávce alespoň 4 týdny před zařazením; pacienti, kteří užívají lokální kortikosteroidy s nízkou nebo střední účinností, se mohou zúčastnit, pokud jsou na stabilní dávce alespoň 4 týdny před zařazením; inhalační kortikosteroidy jsou přijatelné; lokální injekce kortikosteroidů jsou přijatelné; všechny kortikosteroidy budou hlášeny jako souběžná léčba
  • >= 2 týdny na fototerapii
  • >= 1 týden pro topickou terapii (včetně retinoidu, dusíkatého yperitu nebo imichimodu)
• Pacienti s předchozí léčbou IFN-gama budou způsobilí, pokud dříve tolerovali IFN-gama, nicméně pacienti musí být mimo IFN-gama alespoň tři týdny před zahájením léčby v této studii
• Věk >= 18 let
• Mít měřitelné onemocnění založené na modifikovaném nástroji hodnocení závažnosti (mSWAT); nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby) NEBO

• Naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min u pacienta s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu; Místo kreatininu nebo CrCl lze také použít rychlost glomerulární filtrace (GFR).
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN NEBO =< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami (provedeno do 10 dny zahájení léčby)
• Účinky MK-3475 (pembrolizumab) a interferonu-gama na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože anti-PD-1 látky a interferony mohou být teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po celou dobu trvání studie účasti na studiu
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; Poznámka: abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku
• Mužští pacienti s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie až do 120 dnů po poslední dávce studované terapie; Poznámka: abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku
• Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání MK-3475 (pembrolizumab) a interferonu-gama
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• SYNOVIÁLNÍ SARKOM (LÉČEBNÁ SKUPINA II)
• Diagnóza sarkomu spojeného s translokací, který obecně exprimuje NY-ESO-1 (např. synoviální sarkom nebo myxoidní liposarkom s kulatými buňkami); nádor musí být přezkoumán patologem kostí a měkkých tkání; pacient musí mít metastatické nebo neresekovatelné onemocnění
• Alespoň jedna předchozí řada chemoterapie
• Věk >= 12 let; pacienti ve věku >= 18 let musí být schopni a ochotni poskytnout informovaný souhlas; pacienti mladší 18 let musí mít rodiče nebo opatrovníka ochotného a schopného poskytnout souhlas
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Očekávaná délka života větší nebo rovna (>=) 12 týdnům
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
• Nádor bezpečně dostupný pro biopsii
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů
• Pro ženy ve fertilním věku a pro mužské účastníky s partnerkami ve fertilním věku souhlas (účastnice a/nebo partnerky) k používání vysoce účinné formy (forem) antikoncepce

Kritéria vyloučení:

• MYCosis FUNGOIDES / SEZARY SYNDROM (LÉČEBNÁ SKUPINA I):
• Má onemocnění, které je vhodné pro lokální terapii podávanou s léčebným záměrem
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk, jsou vyloučeni, protože takové transplantace do značné míry narušují normální imunitní odpověď; nově se objevující údaje navíc naznačují, že u takových pacientů může dojít k exacerbaci letální reakce štěpu proti hostiteli (GVHD), pokud jsou léčeni po alotransplantaci blokádou PD-1
• Podstoupil předchozí léčbu anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2
• Pacienti, kteří dostali zkoumanou látku nebo použili zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky studovaného léku
• Má v anamnéze dobře charakterizovanou a definovanou imunodeficienci před diagnózou mycosis fungoides nebo Sezaryho syndromu nebo dostává systémovou léčbu steroidy vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu během 4 týdnů nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby

• Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve

  • Poznámka: následující nebude vyloučeno: pacienti mohou mít jakýkoli stupeň alopecie nebo lymfopenie a přesto se účastní, pokud jsou splněna další kritéria pro zařazení/vyloučení; pacienti mohou mít neuropatii stupně 1 nebo 2 na začátku a stále se účastní, pokud jsou splněna další kritéria pro zařazení/vyloučení
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ karcinom děložního čípku
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; pacienti s karcinomatózní meningitidou by také měli být vyloučeni; pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazováním s použitím stejné zobrazovací modality pro každé vyšetření, buď magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačovou tomografií [CT], alespoň 4 týdny před vyšetřením první dávka zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a neužívají steroidy alespoň 7 dní před léčbou ve zkušebním období
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-3475 (pembrolizumab) a interferonu-gama; pacientů, kteří jsou přecitlivělí na Escherichii (E). coli jsou také vyloučeny
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida, městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) stupeň >= 3, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrická nemoc/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MK-3475 (pembrolizumab) je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky MK-3475 (pembrolizumab), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MK-3475 (pembrolizumab); tato potenciální rizika se mohou vztahovat také na Interferon-gama; MK-3475 (pembrolizumab) a Interferon-gama mohou mít nežádoucí účinky na plod v děloze; dále není známo, zda MK-3475 (pembrolizumab) nebo Interferon-gama mají přechodné nepříznivé účinky na složení spermií; pacientky jsou z této studie vyloučeny, pokud jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu a musí být zdraví z hlediska HIV
  • Musí mít počet CD4 vyšší než 250 buněk/mcL
  • Nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce
  • Musí být na antiretrovirové terapii a musí existovat minimální interakce nebo překrývající se toxicita antiretrovirové terapie s experimentální léčbou rakoviny
  • Virová nálož HIV musí být < 200 kopií/mm^3 podle standardních klinických testů

• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen viru hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])

  • Poznámka: následující nebude vyloučeno:

    • Pozitivní sérologie hepatitidy B svědčící o předchozí imunizaci (tj. HBsAb pozitivní a jádrová protilátka viru hepatitidy B [HBcAb] negativní) nebo plně vyléčená akutní infekce virem hepatitidy B (HBV)
    • Pacienti s chronickou HBV potlačenou vhodnou antiretrovirovou terapií s aktivitou proti HBV, jak je uvedeno v pokynech Ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb (DHHS)
    • Pozitivní sérologie HCV, ale žádná detekovatelná HCV RNA, svědčící o spontánně vymizené infekci HCV
    • Pacienti, kteří byli úspěšně léčeni pro HCV, dokud byla terapie HCV dokončena
• dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby; příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, sezónní chřipka (některé), chřipka H1N1, vzteklina, Bacille Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu; jsou povoleny vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• SYNOVIÁLNÍ SARKOM (LÉČEBNÁ SKUPINA II):

• Jakákoli schválená nebo testovaná protinádorová terapie během 14 dnů před zahájením studijní léčby.

  • Poznámka: Předchozí léčba terapeutickými protilátkami proti programované smrti-1 (anti-PD-1) nebo proti ligandu programované smrti-1 (anti-PD-L1) je povolena stejně jako předchozí léčba jinými imunoterapiemi
• Aktivní nebo neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) stanovené pomocí počítačové tomografie (CT) nebo hodnocení magnetickou rezonancí (MRI) během screeningu a předchozího radiografického hodnocení; pacienti s předchozími mozkovými metastázami nebo onemocněním CNS jsou povoleni, ale musí mít dokončenou léčbu a buď (1) nemají známky aktivního onemocnění CNS po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou NEBO (2) mají stabilní léze CNS, nebo musí mít alespoň 2 týdny po ozařování nebo terapii gama nožem; pacienti s prodělaným onemocněním CNS musí mít také screeningové CT nebo MRI hlavy prokazující stabilní onemocnění ve srovnání s jejich posledním vyšetřením CNS
• Aktivní léčba jiných malignit než sarkom
• Těhotné a kojící ženy
• New York Heart Association (NYHA) třídy 3 nebo 4 nebo klinicky symptomatické kardiovaskulární onemocnění
• Závažné infekce vyžadující intravenózní antibiotikum