Тестирование комбинации двух экспериментальных препаратов МК-3475 (пембролизумаб) и интерферона-гамма для лечения грибовидного микоза и синдрома Сезари и распространенной синовиальной саркомы

Критерии включения:

• ГРИБОВОЙ МИКОЗ/СЕЗАРНЫЙ СИНДРОМ (I ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ)
• Грибовидный микоз стадии IB-IVB или синдром Сезари с рецидивом, рефрактерностью или прогрессированием после как минимум одной стандартной системной терапии; максимальная стадия, поскольку диагноз будет определять право на участие; текущая стадия заболевания на момент поступления также будет задокументирована, но не будет использоваться для определения права на участие.

• Субъекты должны иметь следующий минимальный вымывание от предыдущего лечения и без лечения между документированием рецидива/прогрессирования и зачислением:

  • >= 2 недели для местной лучевой терапии
  • >= 8 недель для низкой дозы (12 Гр или меньше) Тотальная электронно-лучевая терапия кожи (TSEBT)
  • >= 4 недели для системных цитотоксических противоопухолевых препаратов, исследуемых противоопухолевых препаратов, которые не определены как иммунотерапия, или для моноклональных антител (мАт), нацеленных на опухоль, за исключением алемтузумаба, для которого вымывание составляет не менее 16 недель
  • >= 15 недель для анти-CD137 или анти-CTLA-4 (включая ипилимумаб или любое другое антитело или препарат, специально нацеленный на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек)
  • >= 2 недель после разрешения (т. е. < степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений (НЯ) из-за выполненных процедур или введенных терапевтических средств
  • >= 2 недели для ретиноидов, интерферонов, вориностата, ромидепсина и денилейкина дифтитокса
  • >= 4 недели для доз системных кортикостероидов, превышающих 10 мг/день преднизолона или эквивалента; пациенты, получающие физиологические дозы кортикостероидов (эквивалент преднизолона 10 мг/день или меньше), могут участвовать, однако они должны принимать стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до включения; пациенты, получающие местные кортикостероиды низкой или средней активности, могут участвовать, если они принимают стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до включения; допустимы ингаляционные кортикостероиды; допустимы местные инъекции кортикостероидов; все кортикостероиды будут указаны как сопутствующие препараты
  • >= 2 недели для фототерапии
  • >= 1 неделя для местной терапии (включая ретиноиды, азотистый иприт или имихимод)
• Пациенты, получавшие ранее лечение IFN-gamma, будут иметь право на участие, если они ранее хорошо переносили IFN-gamma, однако пациенты должны отказаться от IFN-gamma по крайней мере за три недели до начала терапии в этом исследовании.
• Возраст >= 18 лет
• иметь измеримое заболевание на основе модифицированного инструмента оценки, взвешенного по степени тяжести (mSWAT); опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 100000/мкл (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)
• Креатинин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (выполняется в течение 10 дней после начала лечения) ИЛИ

• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина >= 60 мл/мин у пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или CrCl.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (выполняется в течение 10 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН ИЛИ = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень (выполняется в течение 10 дней от начала лечения)
• Влияние МК-3475 (пембролизумаб) и гамма-интерферона на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также из-за того, что анти-PD-1 агенты и интерфероны могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода исследования. участия в исследовании
• Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция для пациента.
• Пациенты мужского пола репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемой терапии; Примечание: воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция для пациента.
• Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения MK-3475 (пембролизумаб) и интерферона-гамма.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• СИНОВИАЛЬНАЯ САРКОМА (II ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ)
• Диагностика транслокационной саркомы, которая обычно экспрессирует NY-ESO-1 (например, синовиальная саркома или миксоидная/круглоклеточная липосаркома); опухоль должна быть осмотрена патологом костей и мягких тканей; пациент должен иметь метастатическое или нерезектабельное заболевание
• По крайней мере, одна предшествующая линия химиотерапии
• Возраст >= 12 лет; пациенты старше 18 лет должны иметь возможность и желание дать информированное согласие; пациенты в возрасте до 18 лет должны иметь родителя или опекуна, желающего и способного дать согласие
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна (>=) 12 недель
• Поддающееся измерению заболевание, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1
• Опухоль безопасно доступна для биопсии
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней
• Для участников-женщин детородного возраста и участников-мужчин с партнерами детородного возраста согласие (участника и/или партнера) на использование высокоэффективной формы (форм) контрацепции

Критерий исключения:

• ГРИБОВОЙ МИКОЗ/СЕЗАРНЫЙ СИНДРОМ (I ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ):
• Имеет заболевание, подходящее для местной терапии, проводимой с лечебной целью
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток, исключаются, поскольку такие трансплантаты в значительной степени нарушают нормальный иммунный ответ; кроме того, новые данные свидетельствуют о том, что у таких пациентов может наблюдаться обострение смертельной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) при посталлотрансплантационном лечении блокадой PD-1.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2
• Пациенты, которые получали исследуемый препарат или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет в анамнезе хорошо охарактеризованный и определенный иммунодефицит до постановки диагноза грибовидного микоза или синдрома Сезари или получает системную стероидную терапию преднизолоном или его эквивалентом более 10 мг/сут в течение 4 недель или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения

• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от НЯ из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

  • Примечание: следующее не является исключением: пациенты могут иметь любую степень алопеции или лимфопении и по-прежнему участвовать, если выполняются другие критерии включения/исключения; пациенты могут иметь невропатию 1 или 2 степени на исходном уровне и продолжать участвовать, если соблюдены другие критерии включения/исключения
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений; также следует исключить пациентов с карциноматозным менингитом; пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, будь то магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ] в течение как минимум 4 недель до операции. первая доза пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с МК-3475 (пембролизумаб) и гамма-интерфероном; пациенты с повышенной чувствительностью к эшерихиям (Е). coli также исключены
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, застойную сердечную недостаточность степени >= 3 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические расстройства. болезнь/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что MK-3475 (пембролизумаб) является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MK-3475 (пембролизумаб), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MK-3475 (пембролизумаб); эти потенциальные риски могут также относиться к гамма-интерферону; MK-3475 (пембролизумаб) и интерферон-гамма могут оказывать неблагоприятное воздействие на плод в утробе матери; кроме того, неизвестно, оказывают ли МК-3475 (пембролизумаб) или интерферон-гамма временное неблагоприятное воздействие на состав спермы; пациенты исключаются из этого исследования, если они беременны или кормят грудью, или ожидают зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) могут участвовать, ЕСЛИ они соответствуют следующим требованиям:

  • Они должны стабильно получать антиретровирусную терапию и быть здоровыми с точки зрения ВИЧ.
  • У них должно быть количество CD4 более 250 клеток/мкл.
  • Они не должны получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции.
  • Должна быть на антиретровирусной терапии, и должно быть минимальное взаимодействие или перекрытие токсичности антиретровирусной терапии с экспериментальным лечением рака.
  • Вирусная нагрузка ВИЧ должна быть < 200 копий/мм^3 по стандартным клиническим анализам.

• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, вирус гепатита C [HCV] обнаруживает рибонуклеиновую кислоту [РНК] [качественный])

  • Примечание: следующее не будет исключением:

    • Положительный серологический анализ гепатита В, указывающий на предыдущую иммунизацию (т. е. положительный результат на HBsAb и отрицательный результат на основное антитело к вирусу гепатита В [HBcAb]), или полностью разрешившаяся острая инфекция вируса гепатита В (HBV)
    • Пациенты с хроническим ВГВ, подавленным соответствующей антиретровирусной терапией с активностью против ВГВ, как указано в руководствах Министерства здравоохранения и социальных служб (DHHS).
    • Положительная серология ВГС, но не определяемая РНК ВГС, что свидетельствует о спонтанном излечении инфекции ВГС.
    • Пациенты, которые успешно лечились от ВГС, если терапия ВГС была завершена.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения; примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа, желтая лихорадка, сезонный грипп (некоторые), грипп H1N1, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф; разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• СИНОВИАЛЬНАЯ САРКОМА (II ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ):

• Любая одобренная или исследуемая противораковая терапия в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

  • Примечание. Предварительное лечение терапевтическими антителами против запрограммированной смерти-1 (анти-PD-1) или против лиганда запрограммированной смерти 1 (анти-PD-L1) разрешено, как и предшествующая терапия другими иммунотерапевтическими средствами.
• Активные или нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), определяемые с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) во время скрининга и предшествующих рентгенологических исследований; пациенты с метастазами в головной мозг или заболеванием ЦНС в анамнезе допускаются, но должны пройти курс лечения и либо (1) не иметь признаков активного заболевания ЦНС в течение как минимум 4 недель до введения первой дозы ИЛИ (2) иметь стабильные поражения ЦНС или быть на минимум 2 недели после лучевой терапии или терапии гамма-ножом; пациенты с заболеваниями ЦНС в прошлом также должны пройти скрининговую КТ или МРТ головы, демонстрирующую стабилизацию заболевания по сравнению с их последней оценкой ЦНС.
• Активная терапия злокачественных новообразований, отличных от саркомы
• Беременные и кормящие женщины
• Класс 3 или 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или клинически симптоматическое сердечно-сосудистое заболевание
• Тяжелые инфекции, требующие внутривенного введения антибиотика