Testando a Combinação de Duas Drogas Experimentais MK-3475 (Pembrolizumab) e Interferon-gama para o Tratamento de Micose Fungóide e Síndrome de Sézary e Sarcoma Sinovial Avançado

Critério de inclusão:

• MICOSE FUNGOIDE/SÍNDROME DE SEZÁRIA (GRUPO DE TRATAMENTO I)
• Estágio IB-IVB Micose Fungóide ou síndrome de Sezary, e que recaíram, são refratários ou progrediram após pelo menos uma terapia sistêmica padrão; estágio máximo desde o diagnóstico determinará a elegibilidade; o estágio atual da doença no momento da entrada também será documentado, mas não será usado para elegibilidade

• Os indivíduos devem ter o seguinte wash-out mínimo de tratamentos anteriores e sem tratamento entre a documentação de recaída/progressão e inscrição:

  • >= 2 semanas para radioterapia local
  • >= 8 semanas para dose baixa (12 Gy ou menos) Total Skin Electron Beam Therapy (TSEBT)
  • >= 4 semanas para agentes anticancerígenos citotóxicos sistêmicos, agentes anticancerígenos em investigação que não são definidos como imunoterapia ou para anticorpos monoclonais direcionados a tumores (mAbs), com exceção de alemtuzumabe para o qual o washout é de pelo menos 16 semanas
  • >= 15 semanas para anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint)
  • >= 2 semanas a partir da resolução (ou seja, < grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos (EA) devido a procedimentos realizados ou agentes terapêuticos administrados
  • >= 2 semanas para retinóides, interferons, vorinostat, romidepsina e denileucina diftitox
  • >= 4 semanas para doses de corticosteroides sistêmicos superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; pacientes que estão em doses fisiológicas de corticosteróides (prednisona equivalente a 10 mg/dia ou menos) podem participar, no entanto, eles devem estar em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da inscrição; pacientes que estão em uso de corticosteroides tópicos de baixa ou moderada potência podem participar se estiverem em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da inscrição; corticoides inalatórios são aceitáveis; injeções locais de corticosteroides são aceitáveis; todos os corticosteróides serão relatados como medicamentos concomitantes
  • >= 2 semanas para fototerapia
  • >= 1 semana para terapia tópica (incluindo retinóide, mostarda nitrogenada ou imiquimod)
• Os pacientes com tratamento anterior com IFN-gama serão elegíveis, se tolerarem o IFN-gama anteriormente, no entanto, os pacientes devem estar sem IFN-gama por pelo menos três semanas antes do início da terapia neste estudo
• Idade >= 18 anos
• Ter doença mensurável com base na ferramenta de avaliação ponderada por gravidade modificada (mSWAT); lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mcL (realizada até 10 dias após o início do tratamento)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (realizado até 10 dias após o início do tratamento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (realizado até 10 dias após o início do tratamento)
• Creatinina =< 1,5 x limite superior normal (ULN) (realizado até 10 dias após o início do tratamento) OU

• Depuração de creatinina medida ou calculada >= 60 mL/min para paciente com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (realizado até 10 dias após o início do tratamento)

  • O clearance de creatinina (CrCl) deve ser calculado de acordo com o padrão institucional; taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (realizado até 10 dias após o início do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN OU =< 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas (realizado em 10 dias do início do tratamento)
• Os efeitos de MK-3475 (pembrolizumabe) e interferon-gama no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque os agentes anti-PD-1 e interferons podem ser teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo e durante o período de participação no estudo
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método anticoncepcional adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; Nota: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente
• Pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo; Nota: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente
• Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de MK-3475 (pembrolizumabe) e interferon-gama
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• SARCOMA SINOVIAL (GRUPO DE TRATAMENTO II)
• Diagnóstico de sarcoma associado à translocação que geralmente expressa NY-ESO-1 (por exemplo, sarcoma sinovial ou lipossarcoma mixoide/de células redondas); o tumor deve ter sido revisado por um patologista de ossos e tecidos moles; paciente deve ter doença metastática ou irressecável
• Pelo menos uma linha anterior de quimioterapia
• Idade >= 12 anos; pacientes >= 18 anos de idade devem ser capazes e dispostos a fornecer consentimento informado; pacientes com menos de 18 anos de idade devem ter um pai ou responsável disposto e capaz de fornecer consentimento
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Expectativa de vida maior ou igual a (>=) 12 semanas
• Doença mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
• Tumor acessível com segurança para biópsia
• Função hematológica e de órgão final adequada
• Para participantes do sexo feminino com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar, acordo (pelo participante e/ou parceiro) para usar formas altamente eficazes de contracepção

Critério de exclusão:

• MICOSE FUNGÓIDE/SÍNDROME DE SEZÁRIA (GRUPO DE TRATAMENTO I):
• Tem doença adequada para terapia local administrada com intenção curativa
• Pacientes que receberam quimioterapia ou terapia com pequenas moléculas direcionadas dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Os pacientes que tiveram um transplante alogênico de células-tronco são excluídos porque tais transplantes interrompem a resposta imune normal em um grau muito substancial; além disso, dados emergentes sugerem que pode ocorrer exacerbação da doença letal do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) nesses pacientes quando tratados após o alotransplante com bloqueio de PD-1
• Recebeu terapia anterior com anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• Pacientes que receberam um agente experimental ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Tem história de imunodeficiência bem caracterizada e definida antes do diagnóstico de micose fungóide ou síndrome de Sezary ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente em 4 semanas ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora em 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental

• Teve um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

  • Nota: o seguinte não será excludente: os pacientes podem ter qualquer grau de alopecia ou linfopenia e ainda participar se outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos; os pacientes podem ter neuropatia de grau 1 ou 2 no início e ainda participar se outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste estudo clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; pacientes com meningite carcinomatosa também devem ser excluídos; pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, seja ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC], por pelo menos 4 semanas antes do primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MK-3475 (pembrolizumab) e interferon-gama; pacientes hipersensíveis a Escherichia (E). coli também são excluídos
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva grau New York Heart Association (NYHA) >= 3, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou psiquiátrica doença/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o MK-3475 (pembrolizumabe) é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MK-3475 (pembrolizumabe), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MK-3475 (pembrolizumabe); esses riscos potenciais também podem se aplicar ao Interferon-gama; MK-3475 (pembrolizumab) e Interferon-gama podem ter efeitos adversos em um feto no útero; além disso, não se sabe se MK-3475 (pembrolizumab) ou Interferon-gama têm efeitos adversos transitórios na composição do esperma; os pacientes são excluídos deste estudo se estiverem grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo

• Os pacientes que são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem participar SE atenderem aos seguintes requisitos de elegibilidade:

  • Eles devem estar estáveis ​​em seu regime anti-retroviral e devem ser saudáveis ​​do ponto de vista do HIV
  • Eles devem ter uma contagem de CD4 superior a 250 células/mcL
  • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista
  • Deve estar em terapia antirretroviral e deve haver interações mínimas ou toxicidade sobreposta da terapia antirretroviral com o tratamento experimental do câncer
  • A carga viral do HIV deve ser < 200 cópias/mm^3 por ensaios clínicos padrão

• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] do vírus da hepatite C [HCV] é detectado)

  • Nota: o seguinte não será excludente:

    • Uma sorologia positiva para hepatite B indicativa de imunização anterior (isto é, positivo para HBsAb e anticorpo nuclear do vírus da hepatite B [HBcAb] negativo) ou uma infecção aguda pelo vírus da hepatite B (HBV) totalmente resolvida
    • Pacientes com HBV crônico suprimidos por terapia antirretroviral apropriada com atividade contra HBV, conforme descrito nas diretrizes do Departamento de Saúde e Serviços Humanos (DHHS)
    • Sorologia positiva para HCV, mas sem HCV RNA detectável, indicativo de infecção por HCV espontaneamente eliminada
    • Pacientes que foram tratados com sucesso para o VHC desde que a terapia para o VHC tenha sido concluída
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental; exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, gripe sazonal (algumas), gripe H1N1, raiva, Bacille Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide; vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• SARCOMA SINOVIAL (GRUPO DE TRATAMENTO II):

• Qualquer terapia anti-câncer aprovada ou experimental dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

  • Nota: O tratamento prévio com anticorpos terapêuticos anti-morte programada-1 (anti-PD-1) ou anti-ligante da morte programada 1 (anti-PD-L1) é permitido, assim como a terapia prévia com outras imunoterapias
• Metástases do sistema nervoso central (SNC) ativas ou não tratadas, conforme determinado pela avaliação por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) durante a triagem e avaliações radiográficas anteriores; pacientes com metástases cerebrais anteriores ou doença do SNC são permitidos, mas devem ter concluído o tratamento e (1) não apresentar evidência de doença do SNC ativa por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose OU (2) apresentar lesões do SNC estáveis ​​ou estar em pelo menos 2 semanas após a radioterapia ou terapia com faca gama; pacientes com doença do SNC anterior também devem ter uma TC ou RM do crânio demonstrando doença estável em comparação com a avaliação mais recente do SNC
• Terapia ativa para neoplasias diferentes do sarcoma
• Mulheres grávidas e lactantes
• New York Heart Association (NYHA) classe 3 ou 4 ou doença cardiovascular clinicamente sintomática
• Infecções graves que requerem antibiótico intravenoso