菌状息肉腫、セザリー症候群、進行性滑膜肉腫の治療のための 2 つの実験的薬剤 MK-3475 (ペムブロリズマブ) とインターフェロン-ガンマの組み合わせのテスト

包含基準:

• 菌状息肉腫/セザリー症候群 (治療群 I)
• IB-IVB 期の菌状息肉症またはセザリー症候群で、再発、難治性、または少なくとも 1 つの標準的な全身療法の後に進行した患者;診断からの最大ステージが適格性を決定します。エントリー時の現在の病期も記録されますが、適格性には使用されません

• 被験者は、再発/進行の文書化と登録の間に、以前の治療から次の最小限のウォッシュアウトが必要であり、治療は必要ありません。

  • >= 局所放射線療法の場合は 2 週間
  • >= 低線量 (12 Gy 以下) の全皮膚電子線治療 (TSEBT) では 8 週間
  • 全身性細胞傷害性抗がん剤、免疫療法として定義されていない抗がん治験薬、または腫瘍標的モノクローナル抗体 (mAb) の場合は >= 4 週間 (ウォッシュアウトが少なくとも 16 週間であるアレムツズマブを除く)
  • >= 抗 CD137 または抗 CTLA-4 (イピリムマブまたは T 細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物を含む) の場合は 15 週間
  • >= 処置または投与された治療薬による有害事象 (AE) からの回復 (すなわち、グレード 1 未満またはベースライン) から 2 週間以上
  • >= レチノイド、インターフェロン、ボリノスタット、ロミデプシン、およびデニロイキン・ディフティトックスの場合は 2 週間
  • >= プレドニゾンまたは同等の 10 mg/日を超える全身性コルチコステロイドの用量の場合は 4 週間。コルチコステロイドの生理学的用量（プレドニゾン当量10 mg /日以下）を服用している患者は参加できますが、登録前に少なくとも4週間は安定した用量でなければなりません。低または中程度の効力の局所コルチコステロイドを使用している患者は、登録前に少なくとも4週間安定した用量を使用している場合に参加できます。吸入コルチコステロイドは許容されます。コルチコステロイドの局所注射は許容されます。すべてのコルチコステロイドは併用薬として報告されます
  • >= 光線療法に 2 週間
  • >= 1 週間の局所療法 (レチノイド、窒素マスタード、またはイミキモドを含む)
• -以前にIFN-γによる治療を受けた患者は、以前にIFN-γに耐えられた場合に適格となりますが、患者はこの試験で治療を開始する前に少なくとも3週間はIFN-γを使用していない必要があります
• 年齢 >= 18 歳
• -修正された重症度加重評価ツール（mSWAT）に基づいて測定可能な疾患がある;以前に照射された領域に位置する腫瘍病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンススケールで0または1のパフォーマンスステータスを持っている
• -絶対好中球数（ANC）>= 1500 / mcL（治療開始から10日以内に実施）
• 血小板 >= 100000/mcL (治療開始から 10 日以内に実施)
• ヘモグロビン >= 9 g/dL または >= 5.6 mmol/L (治療開始から 10 日以内に実施)
• -クレアチニン = < 1.5 x 上限正常値 (ULN) (治療開始から 10 日以内に実施) または

• -測定または計算されたクレアチニンクリアランス> = 60 mL / minのクレアチニンレベルの患者の> 1.5 x施設のULN（治療開始から10日以内に実施）

  • クレアチニン クリアランス (CrCl) は、機関の基準に従って計算する必要があります。クレアチニンまたは CrCl の代わりに糸球体濾過率 (GFR) を使用することもできます。
• -総ビリルビン = < 1.5 x ULN または直接ビリルビン =< 総ビリルビンレベルの患者の ULN > 1.5 x ULN (治療開始から 10 日以内に実施)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x ULN または =< 5 x ULN 肝転移のある患者 (10 日以内に実施)治療開始日）
• MK-3475 (ペムブロリズマブ) とインターフェロン-ガンマが発達中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。この理由と、抗 PD-1 剤およびインターフェロンは催奇形性である可能性があるため、出産の可能性のある女性と男性は、入学前および試験期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。研究参加の
• -出産の可能性のある女性患者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります
• -出産の可能性のある女性患者は、治験薬の最終投与後120日までの治験過程で適切な避妊方法を喜んで使用する必要があります。注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、患者にとって望ましい避妊法である場合には許容されます。
• 生殖能力のある男性患者は、研究療法の初回投与から開始して、研究療法の最後の投与から120日後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、患者にとって望ましい避妊法である場合には許容されます。
• 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびMK-3475（ペムブロリズマブ）およびインターフェロン-ガンマ投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• 滑膜肉腫（治療群 II）
• -一般的にNY-ESO-1を発現する転座関連肉腫の診断（例、滑膜肉腫または粘液様/円形細胞脂肪肉腫）;腫瘍は、骨および軟部組織の病理学者によって検査されている必要があります。患者は転移性または切除不能な疾患を持っている必要があります
• 少なくとも 1 つの化学療法の前の行
• 年齢 >= 12 歳; -18歳以上の患者は、インフォームドコンセントを提供することができ、喜んで提供する必要があります。 18歳未満の患者には、同意を提供する意思と能力のある親または保護者が必要です
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0、1、または2
• -平均余命が12週間以上（> =）
• -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）バージョン1.1で定義されている測定可能な疾患
• 生検のために安全にアクセスできる腫瘍
• -適切な血液学的機能および末端臓器機能
• 妊娠の可能性のある女性の参加者および出産の可能性のあるパートナーとの男性の参加者の場合、非常に効果的な避妊方法を使用することに（参加者および/またはパートナーが）同意する

除外基準:

• 菌状息肉腫/セザリー症候群 (治療群 I):
• 治癒を目的とした局所療法に適した疾患を有する
• -研究に入る前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または標的低分子療法を受けた患者
• 同種異系幹細胞移植を受けた患者は除外されます。そのような移植は、正常な免疫応答を非常に大幅に阻害するためです。さらに、新たなデータは、PD-1 遮断による同種移植後の治療を受けた場合、致死的な移植片対宿主病 (GVHD) の悪化がそのような患者で発生する可能性があることを示唆しています。
• 抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2による以前の治療を受けた
• 治験薬の初回投与から4週間以内に治験薬を投与された、または治験機器を使用した患者
• -菌状息肉症またはセザリー症候群の診断の前に、十分に特徴付けられ定義された免疫不全の病歴があるか、4週間以内に1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等の全身ステロイド療法を受けている、または7日以内に他の形態の免疫抑制療法を受けている試験治療の初回投与前

• -研究1日目の前4週間以内に以前のモノクローナル抗体を持っていた、または4週間以上前に投与された薬剤によるAEから回復していない（つまり、グレード1未満またはベースラインで）

  • 注：以下は除外されません：患者は、あらゆる程度の脱毛症またはリンパ球減少症を持っている可能性があり、他の包含/除外基準が満たされている場合でも参加します。 -患者はベースラインでグレード1または2の神経障害を持っている可能性があり、他の包含/除外基準が満たされている場合でも参加します
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります;例外には、皮膚の基底細胞癌、治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。
• 既知の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、この臨床試験から除外する必要があります。癌性髄膜炎の患者も除外する必要があります。以前に治療を受けた脳転移のある患者は、安定している場合に参加できます（磁気共鳴画像法[MRI]またはコンピューター断層撮影法[CT]スキャンのいずれかで、各評価に同一の画像診断法を使用した画像診断による進行の証拠がなく、治療前の少なくとも4週間）。試験治療の初回投与および神経学的症状がベースラインに戻った)、脳転移の新規または拡大の証拠がなく、試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していない
• MK-3475（ペンブロリズマブ）およびインターフェロン-ガンマと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴; Escherichia (E) に対して過敏症の患者。大腸菌も除外
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患を持っています（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬を使用）;補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
• -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする（非感染性）肺炎の病歴がある
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、試験の全期間にわたる患者の参加を妨げる、または参加する患者の最善の利益にならない、担当研究者の意見として
• -進行中または活動性の感染症、間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎、うっ血性心不全を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患 ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレード> = 3、不安定狭心症、不整脈、または精神科研究要件の順守を制限する病気/社会的状況
• MK-3475（ペムブロリズマブ）は催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 MK-3475（ペムブロリズマブ）による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がMK-3475（ペムブロリズマブ）で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、インターフェロン-ガンマにも当てはまる可能性があります。 MK-3475 (ペムブロリズマブ) とインターフェロン-ガンマは、子宮内の胎児に悪影響を与える可能性があります。さらに、MK-3475 (ペンブロリズマブ) またはインターフェロン-ガンマが精子の組成に一時的な悪影響を与えるかどうかは不明です。 -妊娠中または授乳中の場合、またはスクリーニング訪問から開始して試験治療の最終投与後120日まで、試験の予測期間内に子供を妊娠または父親にすることを期待している場合、患者はこの研究から除外されます

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の患者は、次の資格要件を満たしている場合に参加できます。

  • 彼らは抗レトロウイルス療法で安定している必要があり、HIVの観点から健康でなければなりません
  • CD4 数が 250 細胞/mcL を超えている必要があります。
  • 日和見感染症の予防療法を受けていないこと
  • -抗レトロウイルス療法を受けている必要があり、抗レトロウイルス療法と実験的がん治療との相互作用または重複毒性が最小限でなければなりません
  • HIV ウイルス量は、標準的な臨床アッセイで 200 コピー/mm^3 未満でなければなりません

• -既知の活動性B型肝炎（例：B型肝炎ウイルス表面抗原[HBsAg]反応性）またはC型肝炎（例：C型肝炎ウイルス[HCV]リボ核酸[RNA] [定性的]が検出される）

  • 注: 以下は排他的ではありません。

    • -以前の予防接種を示す陽性のB型肝炎血清学（すなわち、HBsAb陽性およびB型肝炎ウイルスコア抗体[HBcAb]陰性）、または完全に解決された急性B型肝炎ウイルス（HBV）感染
    • -保健福祉省（DHHS）のガイドラインで概説されているように、HBVに対する活性を伴う適切な抗レトロウイルス療法によって抑制された慢性HBV患者
    • HCV 血清学は陽性であるが、HCV RNA が検出されず、HCV 感染が自然に消失したことを示す
    • HCVの治療が完了している限り、HCVの治療が成功している患者
• -試験治療の最初の投与前の30日以内に生ワクチンを接種しました;生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水ぼうそう、黄熱病、季節性インフルエンザ (一部)、H1N1 インフルエンザ、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可されています
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または物質乱用障害がある
• 滑膜肉腫 (治療群 II):

• -研究治療の開始前14日以内の承認済みまたは治験中の抗がん療法。

  • 注：抗プログラム死-1（抗PD-1）または抗プログラム死リガンド1（抗PD-L1）治療抗体による前治療は、他の免疫療法による前治療と同様に許可されます
• -スクリーニング中のコンピューター断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）評価および以前のX線評価によって決定された、アクティブまたは未治療の中枢神経系（CNS）転移; -以前の脳転移またはCNS疾患のある患者は許可されますが、治療を完了し、（1）最初の投与前に少なくとも4週間アクティブなCNS疾患の証拠がないか、または（2）安定したCNS病変があるか、放射線療法またはガンマナイフ療法から少なくとも 2 週間経過している;過去に CNS 疾患を患った患者には、最新の CNS 評価と比較して安定した疾患を示す頭部 CT または MRI のスクリーニングも必要です。
• 肉腫以外の悪性腫瘍に対する積極的治療
• 妊娠中および授乳中の女性
• -ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス3または4、または臨床的に症候性の心血管疾患
• 静脈内抗生物質を必要とする重度の感染症