Test della combinazione di due farmaci sperimentali MK-3475 (Pembrolizumab) e interferone-gamma per il trattamento della micosi fungoide e della sindrome di Sézary e del sarcoma sinoviale avanzato

Criterio di inclusione:

• MICOSI FUNGOIDE/SINDROME DI SEZARY (GRUPPO DI TRATTAMENTO I)
• Micosi fungoide o sindrome di Sezary allo stadio IB-IVB e che hanno avuto una recidiva, sono refrattari o sono progrediti dopo almeno una terapia sistemica standard; lo stadio massimo dalla diagnosi determinerà l'ammissibilità; anche lo stadio attuale della malattia al momento dell'ingresso sarà documentato ma non sarà utilizzato per l'ammissibilità

• I soggetti devono avere il seguente periodo minimo di wash-out da trattamenti precedenti e senza trattamento tra la documentazione di recidiva/progressione e l'arruolamento:

  • >= 2 settimane per radioterapia locale
  • >= 8 settimane per TSEBT (Total Electron Beam Therapy) a basso dosaggio (12 Gy o meno)
  • >= 4 settimane per agenti antitumorali citotossici sistemici, agenti sperimentali antitumorali che non sono definiti come immunoterapia o per anticorpi monoclonali mirati al tumore (mAbs) ad eccezione di alemtuzumab per il quale il periodo di washout è di almeno 16 settimane
  • >= 15 settimane per anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint)
  • >= 2 settimane dalla risoluzione (cioè, < grado 1 o al basale) degli eventi avversi (AE) dovuti a procedure eseguite o agenti terapeutici somministrati
  • >= 2 settimane per retinoidi, interferoni, vorinostat, romidepsina e denileuchina diftitox
  • >= 4 settimane per dosi di corticosteroidi sistemici superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente; i pazienti che assumono dosi fisiologiche di corticosteroidi (prednisone equivalente a 10 mg/die o meno) possono partecipare, tuttavia, devono assumere una dose stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento; i pazienti che assumono corticosteroidi topici a bassa o moderata potenza possono partecipare se assumono una dose stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento; i corticosteroidi per via inalatoria sono accettabili; sono accettabili iniezioni locali di corticosteroidi; tutti i corticosteroidi saranno segnalati come farmaci concomitanti
  • >= 2 settimane per la fototerapia
  • >= 1 settimana per terapia topica (inclusi retinoidi, senape azotata o imiquimod)
• I pazienti con precedente trattamento con IFN-gamma saranno idonei, se in precedenza hanno tollerato IFN-gamma, tuttavia i pazienti devono essere fuori dall'IFN-gamma per almeno tre settimane prima dell'inizio della terapia in questo studio
• Età >= 18 anni
• Avere una malattia misurabile basata su uno strumento di valutazione ponderato per gravità modificato (mSWAT); le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mcL (eseguita entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100000/mcL (eseguite entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (eseguita entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore normale (ULN) (eseguito entro 10 giorni dall'inizio del trattamento) OPPURE

• Clearance della creatinina misurata o calcolata >= 60 mL/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (eseguita entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale; velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può anche essere utilizzata al posto della creatinina o CrCl
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN O = < 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche (eseguite entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Gli effetti di MK-3475 (pembrolizumab) e interferone-gamma sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli agenti anti-PD-1 e gli interferoni possono essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima di iniziare lo studio e per la durata della partecipazione allo studio
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente
• I pazienti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio; Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente
• Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di MK-3475 (pembrolizumab) e interferone-gamma
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• SARCOMA SINOVIALE (GRUPPO DI TRATTAMENTO II)
• Diagnosi di sarcoma associato a traslocazione che generalmente esprime NY-ESO-1 (ad esempio, sarcoma sinoviale o liposarcoma mixoide/a cellule rotonde); il tumore deve essere stato esaminato da un patologo delle ossa e dei tessuti molli; il paziente deve avere una malattia metastatica o non resecabile
• Almeno una precedente linea di chemioterapia
• Età >= 12 anni; i pazienti >= 18 anni di età devono essere in grado e disposti a fornire il consenso informato; i pazienti di età inferiore ai 18 anni devono avere un genitore o tutore disposto e in grado di fornire il consenso
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
• Aspettativa di vita maggiore o uguale a (>=) 12 settimane
• Malattia misurabile, come definita da Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versione 1.1
• Tumore accessibile in modo sicuro per la biopsia
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali
• Per le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte del partecipante e/o del partner) di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficaci

Criteri di esclusione:

• MICOSI FUNGOIDE/SINDROME DI SEZARY (GRUPPO DI TRATTAMENTO I):
• Presenta una malattia adatta alla terapia locale somministrata con intento curativo
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• I pazienti che hanno avuto un trapianto di cellule staminali allogeniche sono esclusi perché tali trapianti interrompono la normale risposta immunitaria in misura molto sostanziale; inoltre, dati emergenti suggeriscono che in tali pazienti può verificarsi un'esacerbazione della malattia del trapianto contro l'ospite letale (GVHD) quando trattati dopo l'allotrapianto con il blocco del PD-1
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Pazienti che hanno ricevuto un agente sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Ha una storia di immunodeficienza ben caratterizzata e definita prima della diagnosi di micosi fungoide o sindrome di Sezary o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica superiore a 10 mg/die di prednisone o equivalente entro 4 settimane o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova

• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima

  • Nota: quanto segue non sarà esclusivo: i pazienti possono avere alopecia o linfopenia di qualsiasi grado e partecipare comunque se vengono soddisfatti altri criteri di inclusione/esclusione; i pazienti possono avere neuropatia di grado 1 o 2 al basale e partecipare comunque se vengono soddisfatti altri criteri di inclusione/esclusione
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; dovrebbero essere esclusi anche i pazienti con meningite carcinomatosa; i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, o risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC], per almeno 4 settimane prima del prima dose del trattamento di prova e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-3475 (pembrolizumab) e interferone-gamma; pazienti ipersensibili a Escherichia (E). coli sono anche esclusi
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia grado New York Heart Association (NYHA) >= 3, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o disturbo psichiatrico malattia/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché MK-3475 (pembrolizumab) è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MK-3475 (pembrolizumab), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MK-3475 (pembrolizumab); questi potenziali rischi possono valere anche per l'interferone-gamma; MK-3475 (pembrolizumab) e Interferon-gamma possono avere effetti avversi su un feto in utero; inoltre, non è noto se MK-3475 (pembrolizumab) o Interferon-gamma abbiano effetti avversi transitori sulla composizione dello sperma; i pazienti sono esclusi da questo studio se in stato di gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV
  • Devono avere una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL
  • Non devono ricevere una terapia profilattica per un'infezione opportunistica
  • Deve essere in terapia antiretrovirale e devono esserci interazioni minime o sovrapposizione di tossicità della terapia antiretrovirale con il trattamento sperimentale del cancro
  • La carica virale dell'HIV deve essere < 200 copie/mm^3 secondo i test clinici standard

• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])

  • Nota: non saranno esclusivi:

    • Una sierologia positiva per l'epatite B indicativa di una precedente immunizzazione (cioè, HBsAb positivo e anticorpo core del virus dell'epatite B [HBcAb] negativo), o un'infezione da virus dell'epatite B acuta (HBV) completamente risolta
    • Pazienti con HBV cronico soppresso da un'appropriata terapia antiretrovirale con attività contro l'HBV, come delineato nelle linee guida del Department of Health and Human Services (DHHS)
    • Sierologia HCV positiva ma nessun RNA HCV rilevabile, indicativo di infezione da HCV guarita spontaneamente
    • Pazienti che sono stati trattati con successo per l'HCV fintanto che la terapia per l'HCV è stata completata
• Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti alla prima dose del trattamento di prova; esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, influenza stagionale (alcuni), influenza H1N1, rabbia, Bacille Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo; sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• SARCOMA SINOVIALE (GRUPPO DI TRATTAMENTO II):

• Qualsiasi terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • Nota: il precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-morte programmata-1 (anti-PD-1) o anti-ligando della morte programmata 1 (anti-PD-L1) è consentito così come la precedente terapia con altre immunoterapie
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive o non trattate, come determinato dalla valutazione della tomografia computerizzata (TC) o della risonanza magnetica (MRI) durante lo screening e precedenti valutazioni radiografiche; i pazienti con precedenti metastasi cerebrali o malattia del SNC sono consentiti, ma devono aver completato il trattamento e (1) non avere evidenza di malattia attiva del SNC per almeno 4 settimane prima della prima dose OPPURE (2) avere lesioni stabili del SNC o essere a almeno 2 settimane dopo la radioterapia o la terapia gamma-knife; i pazienti con pregressa malattia del SNC devono anche sottoporsi a uno screening TC o RM che dimostri una malattia stabile rispetto alla loro più recente valutazione del SNC
• Terapia attiva per tumori maligni diversi dal sarcoma
• Donne in gravidanza e in allattamento
• New York Heart Association (NYHA) classe 3 o 4 o malattia cardiovascolare clinicamente sintomatica
• Infezioni gravi che richiedono antibiotici per via endovenosa