Toiminnalliset geneettiset muunnelmat, jotka vaikuttavat takrolimuusin pohjatasoihin ja sivuvaikutuksiin kiinalaisessa munuaissiirrossa.

Takrolimuusi on tehokas immuunivastetta heikentävä lääke, jota käytetään laajalti kiinteiden elinsiirtojen yhteydessä estämään hylkimisreaktio. Sille on ominaista kapea terapeuttinen alue ja suuri yksilöiden välinen ja sisäinen vaihtelu farmakokinetiikassa. Vaihtelevaisuuteen liittyy monia tekijöitä. Näistä tekijöistä geneettisellä tekijällä on tärkeä rooli. Tämän mekanismin täydellinen ymmärtäminen on tärkeää takrolimuusin henkilökohtaisen käytön kannalta ja sivuvaikutusten riskin vähentämiseksi. CYP3A5*3 (A6986G), joka johtaa silmukointivirheeseen ja proteiiniaktiivisuuden puuttumiseen, tunnistettiin toiminnalliseksi variantiksi (Kuehl P. 2001). CYP3A4*1G raportoitiin myös toiminnallisena muunnelmana (Richards-Waugh LL. 2014). Lisäksi projektissamme tunnistetaan ja analysoidaan myös muita toiminnallisia variantteja.

Projektissamme on kaksi osaa: ensimmäinen, retrospektiivinen tutkimus, 839 munuaisensiirron saajaa, jotka käyttivät takrolimuusia immunosuppressiivisena lääkkeenä, rekrytoitiin Nanfangin sairaalasta. Viisikymmentäkahdeksan SNP:tä GWAS:sta, GTEx:stä ja CYP3A-geenin promoottorialueesta genotyypitettiin. 58 SNP:n yhteys takrolimuusin annoksella korjattuihin vähimmäistasoihin ja sivuvaikutuksiin (akuutti hylkiminen, nefrotoksisuus ja neurotoksisuus) analysoitiin. Toiminnallisten varianttien tunnistamiseen käytettiin lusiferaasireportterigeenimääritystä. Toiseksi tässä osassa on toinen munuaisensiirtokohortti. Tämän kohortin osalta se oli retrospektiivinen kohortti. Kaikki potilaat jaetaan eri ryhmiin eri genotyyppien mukaan. Sivuvaikutuksia (akuutti hyljintä, munuaistoksisuus ja neurotoksisuus) havaitaan. Tutkimusjakson aikana potilaiden kaikki hoitotoimenpiteet ovat normaalisti.

Tämä on suurin tämäntyyppisen tutkimuksen kohortti Kiinan väestössä. Löydökset ovat hyödyllisiä potilaille parantamaan terapeuttista tehoa ja vähentämään sivuvaikutuksia.