Autologinen kantasolusiirto Crohnin taudin hoitoon

Crohnin tauti Tulehduksellinen suolistosairaus, johon kuuluvat Crohnin tauti (CD) ja haavainen paksusuolitulehdus (UC), edustavat parantumattomia kroonisia tulehdussairauksia suolistossa. IBD-potilaat kokevat sairautensa kroonisen uusiutuvan ja etenevän, eikä heillä ole juurikaan kykyä ennustaa, milloin nämä leimahdukset ilmaantuvat. IBD:n ensisijaiset oireet liittyvät maha-suolikanavan (GI) tulehdukseen, ja niitä ovat ripuli, hematokeesia ja vatsakipu. Potilaat kärsivät myös usein systeemisistä tulehdusoireista, kuten väsymys, niveltulehdus, uveiitti ja erythema nodosum.

Nykyiset CD:n hoidot on suunnattu oireiden hallintaan tukahduttamalla immuunijärjestelmää tai vaurioituneen suolen kirurgisella resektiolla. Tehokkain lääkehoito, kasvainnekroositekijä alfan (anti-TNFα) monoklonaalisen vasta-aineen ja immunomodulaattorin (6-MP tai atsatiopriini) yhdistelmä, johtaa 56 %:n kliiniseen remissioasteeseen 6 kuukauden kohdalla, jättäen suuren osan. potilaista, joilla on aktiivinen sairaus. Valitettavasti jopa tähän terapiaan ensimmäisten vasteen saaneiden joukossa suuri osa reagoineista uusiutuu, mikä edellyttää, että suurin osa Crohnin tautia sairastavista potilaista tarvitsee lopulta uusia hoitomuotoja.

Lupaavimpia hoitomuotoja CD-potilaille, jotka eivät ole vastustuskykyisiä anti-TNFa-hoidolle, ovat T-solujen kulkeutumisen estäjät ruoansulatuskanavaan. Ensimmäinen näistä, natalitsumabi, hyväksyttiin FDA:ssa vuonna 2008, ja se on tarkoitettu CD- ja multippeliskleroosin hoitoon. Natalitsumabi sitoutuu α4-integriineihin (α4β1 ja α4β7), mikä häiritsee vuorovaikutusta ligandiensa VCAM-1 ja MAdCAM-1 kanssa ja estää leukosyyttien adheesiota ja kulkua keskushermostoon ja ruuansulatuskanavaan. ENACT-tutkimus osoitti 6 %:n kliinisen vasteen paranemisen natalitsumabia saaneilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna (56 % vs 49 %, p = 0,05) 905 potilaalla, joilla oli keskivaikea tai vaikea Crohnin tauti, joka määriteltiin CDAI-pisteeksi välillä 220-450. Vaikka yleinen terapeuttinen teho oli vaatimaton, anti-TNFα-hoidolle vastustuskykyisten potilaiden alaryhmäanalyysissä 55 % hoitoryhmän potilaista vastasi verrattuna 35 % lumelääkeryhmään (P < 0,05). Yksi natalitsumabin negatiivinen piirre on, että α4-integriinien yleinen esto estää T-solujen kulkeutumisen keskushermostoon suolen lisäksi ja sen on osoitettu lisäävän progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riskiä, ​​joka on JC-viruksen aiheuttama kuolemaan johtava infektio. JCV).

Uudempi monoklonaalinen vasta-aine, vedolitsumabi, sitoutuu vain α4β7:ään, mikä estää selektiivisesti leukosyyttien kulkeutumisen suolistoon ja eliminoi teoriassa PML:n riskin. FDA hyväksyi vedolitsumabin vuonna 2014 satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen perusteella, johon osallistui 368 vedolitsumabilla hoidettua refraktorista CD:tä sairastavaa potilasta, jotka osoittivat kliinisen remission merkittävän induktion tässä kohortissa (14,5 % vs 6,8 %, p=0,02). Kuten natalitsumabi, alaryhmäanalyysi osoitti, että 10,5 % potilaista, jotka eivät kestä anti-TNFα-hoitoa, reagoi vedolitsumabiin. Vedolitsumabihoitoon saaneista, jotka satunnaistettiin ylläpitovedolitsumabiin, hoitovasteen saaneet olivat todennäköisemmin kliinisessä remissiossa viikolla 52 verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet ylläpitohoitoa (39 % vs 22 %, p=0,001).

Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto (HCT) on toimenpide, jota käytetään useiden pahanlaatuisten sairauksien, mukaan lukien lymfooman ja myelooman, hoitoon ja/tai parantamiseen. Lyhyesti sanottuna, hematopoieettisten kantasolujen keräämisen ja kylmäsäilytyksen jälkeen annetaan erittäin suuria kemoterapian annoksia kasvainresistenssin voittamiseksi, minkä jälkeen kerätyt hematopoieettiset kantasolut infusoidaan uudelleen. Siirretty HSC palauttaa luuytimen ja palauttaa normaalin verisolutuotannon ja palauttaa immuunijärjestelmän. Viime aikoina autologisen HCT:n on osoitettu olevan tehokas hoito useissa autoimmuunisairauksissa, kuten multippeliskleroosissa, sklerodermassa ja CD:ssä. Autoimmuunisairauksien oletettu vaikutusmekanismi on, että intensiivinen immunoablaatio, jota seuraa hematopoieettisten solujen uudelleeninfuusio, johtaa immunologiseen "nollaukseen" ilman autoimmuunisairauden uusiutumista. Yleisin autoimmuunisairauksien kemoterapiahoito on syklofosfamidin ja anti-tymosyyttiglobuliinin yhdistelmä. Tämän hoito-ohjelman turvallisuus on vakiintunut, ja European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) on suositellut sitä aiemmin mainittuihin sairauksiin.

CD:n kantasolusiirto on tunnustettu mahdolliseksi hoitomuodoksi 1980-luvulta lähtien. Northwestern University hoidettiin 24 CD-potilasta, joiden kantasoluja mobilisoitiin syklofosfamidilla 2 mg/m2 ja G-CSF:llä 10 mcg/kg/vrk, minkä jälkeen suoritettiin immunoablatiivinen siirto, jossa käytettiin syklofosfamidia 200 mg/kg (50 mg/kg päivittäin 4 päivän ajan) ja ATG (30 mg/kg) aiemmin viitatun EBMT:n konsensuslausunnon mukaisesti. Tässä tutkimuksessa ei ollut hoitoon liittyvää kuolleisuutta, ja kliininen eloonjääminen ilman uusiutumista (määriteltynä CD-hoidon aloittamatta jättämisenä) oli 73 % (17/23) 1 vuoden kohdalla, mutta laski 19 prosenttiin 5 vuoden kohdalla, mikä osoittaa ongelman kestävässä taudin hallinnassa. pelkkä autologinen siirto. Mielenkiintoista on, että 8/15 (53 %) potilaasta, jotka aloittivat hoidon uudelleen toistuvien Crohnin oireiden vuoksi, pystyivät saavuttamaan kliinisen remission, mikä korostaa mahdollisuutta, että aiemmin käytettyjen lääkkeiden teho voidaan palauttaa autologisen HSCT:n jälkeen. Autologinen kantasolusiirto Crohnin taudissa (ASTIC) -tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin joko autologiseen siirtoon tai kantasolujen mobilisaatiokemoterapiaan ilman siirtoa. Tämä koesuunnitelma mahdollisti autologisen HCT:n hyödyn arvioimisen riippumatta kantasolujen mobilisointiin käytetyn suuriannoksisen syklofosfamidin immunosuppression mahdollisesta hyödystä. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma arvioitiin Crohnin taudin aktiivisuusindeksillä (CDAI), joka on yleisin menetelmä Crohnin taudin kliinisen aktiivisuuden arvioimiseksi.

ASTIC-tutkimuksen (44 %) ja Northwestern-tutkimuksen (73 %) välinen ero vastausprosenteissa johtuu todennäköisesti useista tekijöistä. Ensinnäkin Northwestern-populaatiossa oli potilaita, joilla oli vähemmän vaikea Crohnin tauti kuin ASTIC-tutkimuksessa. Luoteis-potilaat olivat kelvollisia edellyttäen, että potilas epäonnistui anti-TNF-hoidossa, kun taas ASTIC-tutkimuksessa käytettiin tiukempia kelpoisuuskriteerejä. Lisäksi ASTIC-tutkimuksessa vaadittiin endoskooppisia todisteita aktiivisesta Crohnin taudista, ja siksi suljettiin pois potilaat, joiden taudin aktiivisuuspisteet heijastivat muita syitä kuin aktiivista tulehduksellista Crohnin tautia, kun taas Northwestern-tutkimuksessa ei. CDAI-pistemäärä voi kasvaa funktionaaliseen suolistosairauteen liittyvistä oireista eikä aktiivisesta tulehduksellisesta sairaudesta, joka on immunosuppressiivisten hoitojen kohteena. Aktiivinen tulehduksellinen limakalvosairaus on suurin sairausvapaan eloonjäämisen ennustaja ja parantaa CDAI:n luotettavuutta sairauden aktiivisuusindeksinä. Lopuksi, tuntemattomalla määrällä potilaita luoteispotilaiden ensisijainen päätetapahtuma arvioitiin oireettomien ja immunosuppressantteja käyttämättömien potilaiden puhelinraportin perusteella tiukemman CDAI-pistemäärän sijaan.

Crohnin tautipotilaiden elinsiirroissa kuvattujen onnistumisten ja EBMT:n kehittämien elinsiirtojen hyödyntämisohjeiden pohjalta muut keskukset ovat alkaneet avata omia elinsiirtoohjelmiaan kliinisten tutkimusten puitteissa.

Suurista syklofosfamidiannoksista (korkea CY), annoksella 50 mg/kg/vrk X 4 päivää, on tullut vakioannostusohjelma elinsiirroissa, vakioannostus muissa Crohnin taudin siirtotutkimuksissa ja tähän ehdotettu kemoterapeuttinen aine. kliinisen tutkimuksen Crohnin taudin hoito-ohjelma. Tässä tutkimuksessa korkea-CY yhdistetään ylimääräisen immunosuppressantin, kanin anti-tymosyyttiglobuliinin (tymoglobuliini, ATG) kanssa, josta on tullut osa autologista transplantaatiota autoimmuunisairauksissa, mukaan lukien Crohnin tauti. Tymoglobuliini on kani-tymosyyttiglobuliini, joka saadaan ihmisen kateenkorvan lymfosyyteillä immunisoitujen kanien seerumista. ATG on lymfosyyttiselektiivinen immunosuppressantti, joka vaikuttaa in vivo T-solujen ehtymiseen veressä ja imukudoksissa. T- ja B-solujen alapopulaatioissa tapahtuu jatkuvia siirtymiä muistista naiiviin soludominanssiin, mikä tukee kateenkorvan uudelleenkäsittelyä ja uudelleenmuodostuvan immuunijärjestelmän uudelleenkoulutusta. Tämä pohjimmiltaan palauttaa immuunijärjestelmän potilaille, joilla on autoimmuunisairauksia, joista Crohnin tauti voidaan harkita. Tyymoglobuliinin, tässä tutkimuksessa käytetyn ATG-tuotemerkin, puoliintumisaika on 2-3 päivää. Tämä mahdollistaa Crohnin taudin patofysiologiaan vaikuttavien aktivoivien T-solujen palautumisen edelleen viivästymisen.

Perustelut vedolitsumabin sisällyttämiselle autologisen transplantaation jälkeiseen ylläpitohoitoon: Vaikka ASTIC-tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että autologinen BMT on tehokas hoito CD:lle, parantamisen varaa on edelleen, koska vain 44 %:lla potilaista saavutetaan jatkuva remissio. Syitä remission induktion epäonnistumiseen ja jatkuvan vasteen puuttumiseen osassa potilaita ei tunneta, mutta oletettavasti autoimmuunivasteen tiivistäminen elinsiirron jälkeen on tärkeä rooli. Vedolitsumabi on houkutteleva testattavaksi autologisen kantasolusiirron jälkeen, koska se kohdistuu tulehduksellisiin T-soluihin, jotka on tarkoitettu suolistoon (ilmentävät α4β7:ää). Näiden T-solujen odotetaan olevan läsnä siirressä, ja niiden esto voi parantaa siirteen aikaansaamaa remission induktiota ja jättää suurimman osan siirteen suojaavista T-soluista vastaanottajan toipuvan immuunijärjestelmän käyttöön. Vedolitsumabin lisäämisellä ei ole ainoastaan ​​potentiaalia parantaa remission induktiota itse siirrosta, vaan se voi myös auttaa ylläpitämään remissiota tässä potilasryhmässä. Tarve tarjota potilaille ylläpitohoitoa induktiivisen hoidon jälkeisessä hoidossa on vakiintunut sekä lääketieteellisessä terapiassa että leikkauksen jälkeisessä hoidossa, ja vedolitsumabi on todistettu tehokkaaksi ylläpitoaineeksi. Muissa tutkimuksissa havaittu vaste aiemmin epäonnistuneisiin lääkkeisiin viittaa siihen, että potilaat, jotka eivät aiemmin vastanneet vedolitsumabihoitoon, voivat nyt reagoida HCT:n jälkeen. Tässä tutkimuksessa testataan hypoteesia, jonka mukaan vedolitsumabi-ylläpitohoito parantaa tuloksia yhden vuoden kuluttua siirrosta vähentämällä potilaiden osuutta, joiden sairaus uusiutuu, ja lisäämällä niiden potilaiden määrää, joille elinsiirto saa aikaan remission.