クローン病に対する自家幹細胞移植

クローン病 クローン病 (CD) および潰瘍性大腸炎 (UC) を含む炎症性腸疾患は、腸管の不治の慢性炎症性疾患です。 IBD 患者は慢性的な再発と寛解の経過をたどり、これらの再燃がいつ起こるかを予測する能力はほとんどありません。 IBD の主な症状は、胃腸 (GI) 管の炎症に関連しており、下痢、血便、腹痛などがあります。 患者はまた、疲労、関節炎、ぶどう膜炎、結節性紅斑などの全身性炎症症状に苦しむこともよくあります。

CD の現在の治療法は、免疫系の抑制または損傷した腸の外科的切除による症状の制御に向けられています。 抗腫瘍壊死因子アルファ (抗 TNFα) モノクローナル抗体と免疫調節剤 (6-MP またはアザチオプリン) の組み合わせである最も効果的な医学療法は、6 か月で 56% の臨床的寛解率をもたらし、多くの部分を残します。活動性疾患の患者の数。 残念なことに、この治療法に最初に反応した人でさえ、最終的には大部分の反応者が再発するため、クローン病患者の大多数は最終的に新しい治療法を必要とします。

抗 TNFα 療法に抵抗性の CD 患者に対する最も有望な治療法は、消化管への T 細胞輸送の阻害剤です。 これらの最初のナタリズマブは、2008 年に FDA によって承認され、CD および多発性硬化症に適応されます。 ナタリズマブは α4 インテグリン (α4β1 および α4β7) に結合し、そのリガンド VCAM-1 および MAdCAM-1 との相互作用を妨害し、白血球の接着および CNS および GI 管への輸送をそれぞれ妨げます。 ENACT 試験では、CDAI スコアが 220 ～ 450 と定義された中等度から重度のクローン病患者 905 人において、プラセボと比較してナタリズマブを投与された患者の臨床反応が 6% 改善されたことが示されました (56% 対 49%、p = 0.05)。 全体的な治療効果は控えめでしたが、抗 TNFα 療法に抵抗性の患者のサブグループ分析では、プラセボ群の 35% と比較して、治療群の患者の 55% が反応しました (P < 0.05)。 ナタリズマブの 1 つの否定的な特徴は、α4 インテグリンの一般的な遮断が、腸に加えて CNS への T 細胞の人身売買を阻害し、進行性多発性白質脳症 (PML)、JC ウイルスによって引き起こされる致命的な感染症のリスクを増加させることが示されていることです ( JCV）。

新しいモノクローナル抗体である vedolizumab は、α4β7 にのみ結合し、腸への白血球輸送を選択的に阻害し、理論的には PML のリスクを排除します。 ベドリズマブは、ベドリズマブで治療された 368 人の難治性 CD 患者のランダム化比較試験に基づいて、2014 年に FDA によって承認されました。 ナタリズマブと同様に、サブグループ分析では、抗 TNFα 療法に抵抗性の患者の 10.5% がベドリズマブに反応することが示されました。 維持ベドリズマブに無作為に割り付けられたベドリズマブレスポンダーのうち、レスポンダーは、維持療法を受けていない患者と比較して、52 週目に臨床的寛解状態にある可能性が高かった (39% 対 22%、p=0.001)。

自家造血幹細胞移植 (HCT) は、リンパ腫や骨髄腫を含む多くの悪性疾患の治療および/または治癒に使用される手順です。 簡単に言えば、造血幹細胞の収集と凍結保存に続いて、腫瘍抵抗性を克服するために非常に高用量の化学療法が行われ、その後、収集された造血幹細胞が再注入されます。 移植された HSC は骨髄を再構成し、正常な血液細胞の生産を回復し、免疫システムを再構成します。 最近では、自己 HCT が多発性硬化症、強皮症、CD などの多くの自己免疫疾患の有効な治療法であることが示されています。 自己免疫疾患の場合、推定される作用機序は、集中的な免疫アブレーションとそれに続く造血細胞の再注入により、自己免疫疾患の再発を伴わずに免疫学的「リセット」がもたらされるというものです。 自己免疫疾患に使用される最も一般的な化学療法レジメンは、シクロホスファミドと抗胸腺細胞グロブリンの併用です。 このレジメンの安全性は十分に確立されており、欧州血液骨髄移植グループ (EBMT) によって前述の状態に対して推奨されています。

CD の幹細胞移植は、1980 年代から潜在的な治療法として認識されてきました。 Northwestern University は 24 人の CD 患者を治療し、幹細胞をシクロホスファミド 2 mg/m2 と G-CSF 10 mcg/kg/日で動員した後、シクロホスファミド 200 mg/kg (毎日 50 mg/kg を 4 日間) を使用して免疫除去移植を行い、 ATG (30 mg/kg) は、以前に参照された EBMT によるコンセンサス ステートメントに従っています。 この研究では、治療関連の死亡率はなく、臨床的無再発生存率 (CD 療法を再開しないと定義) は 1 年で 73% (17/23) でしたが、5 年で 19% に低下しました。自家移植のみ。 興味深いことに、クローン病症状の再発に対する治療を再開した 8/15 (53%) の患者は、臨床的寛解を達成することができ、以前に使用された薬物の有効性が自家 HSCT 後に回復できる可能性が強調されました。 クローン病における自家幹細胞移植 (ASTIC) 試験では、患者を自家移植または移植を伴わない幹細胞動員化学療法のいずれかに無作為に割り付けました。 この試験デザインにより、幹細胞を動員するために使用される高用量シクロホスファミドによる免疫抑制の潜在的な利益とは別に、自家HCTの利益を評価することができました。 試験の主要評価項目は、クローン病の臨床活動を評価する最も一般的な方法であるクローン病活動指数 (CDAI) によって評価されました。

ASTIC 研究 (44%) と Northwestern 研究 (73%) の間の回答率の不一致は、いくつかの要因による可能性があります。 まず、北西部の集団には、ASTIC 試験よりも重症度の低いクローン病の患者が含まれていました。 北西部の患者は、患者が抗 TNF 療法に失敗した場合に適格でしたが、ASTIC 試験ではより厳しい適格基準が使用されました。 さらに、ASTIC 試験では活動性クローン病の内視鏡的証拠が必要であったため、疾患活動性スコアが活動性炎症性クローン病以外の原因を反映している患者を除外しましたが、Northwestern 試験ではそうではありませんでした。 CDAI スコアは、免疫抑制療法の標的である活動性炎症性疾患ではなく、機能性腸疾患に関連する症状から上昇する可能性があります。 活動性炎症性粘膜疾患は、無病生存率の最大の予測因子であり、疾患活動性指標としての CDAI の信頼性を向上させます。 最後に、不明な数の患者において、北西部の患者の主要評価項目は、より厳密な CDAI スコアではなく、無症候性で免疫抑制剤を使用していない患者からの電話報告に基づいて評価されました。

クローン病患者の移植で説明された成功と、EBMT によって開発された移植利用に関するガイドラインに基づいて、他のセンターは臨床試験の後援の下で独自の移植プログラムを開始し始めています。

50 mg/kg/日 X 4 日間の高用量のシクロホスファミド (high-CY) は、移植における標準的な投薬レジメン、クローン病における他の移植研究の標準的な投薬、およびこのために提案された化学療法剤になっています。臨床試験のクローン病前処置レジメン。 この研究では、高 CY は追加の免疫抑制剤であるウサギ抗胸腺細胞グロブリン (チモグロブリン、ATG) と組み合わされます。これは、クローン病を含む自己免疫疾患に対する自家移植アプローチの一部となっています。 サイモグロブリンは、ヒト胸腺リンパ球で免疫したウサギの血清から得られるウサギ胸腺細胞グロブリンです。 ATG は、血液およびリンパ組織において in vivo で T 細胞の枯渇を引き起こすことによって作用するリンパ球選択的免疫抑制剤です 。 T 細胞および B 細胞亜集団には記憶からナイーブ細胞優勢への持続的な変化があり、胸腺の再処理と再構成免疫系の再教育を支えています。 これは本質的に、クローン病が考えられる自己免疫疾患の患者の免疫システムをリセットします。 この研究で使用されている ATG のブランドであるサイモグロブリンの半減期は 2 ～ 3 日です。 これにより、クローン病の病態生理学に寄与する活性化 T 細胞の復帰をさらに遅らせることができます。

自家移植後の維持療法にベドリズマブを組み込む根拠：ASTIC 試験の結果は、CD に対する自家 BMT が有効な治療法であることを示唆していますが、持続的な寛解が得られた患者は 44% にすぎないため、まだ改善の余地があります。 一部の患者で寛解の導入が失敗し、持続的な反応が得られない理由は不明ですが、移植後の自己免疫反応の再現が重要な役割を果たしていると考えられます。 ベドリズマブは、腸に向かう炎症性 T 細胞 (α4β7 を発現する) を標的とするため、自家幹細胞移植後に試験することが魅力的です。 これらのT細胞は移植片に存在すると予想され、それらの遮断は移植片によって達成される寛解の誘導を改善し、レシピエントの回復中の免疫系が利用できる移植片中の保護T細胞の大部分を残す可能性があります。 vedolizumab の追加は、移植自体からの寛解導入を改善する可能性があるだけでなく、移植後の補助療法として、この患者コホートの寛解維持にも役立つ可能性があります。 寛解導入療法後に患者に維持療法を提供する必要性は、医学的治療と術後の両方で十分に確立されており、ベドリズマブは効果的な維持剤として確立されています。 他の研究で観察された以前に失敗した投薬に対する反応の回復は、以前にベドリズマブに反応しなかった患者がHCT後に反応する可能性があることを示唆しています. この研究では、ベドリズマブ維持療法が、疾患が再発する患者の割合を減らし、移植が寛解を誘導する患者の割合を増やすことによって、移植後 1 年で転帰を改善するという仮説を検証します。